Testa PD-1-antikroppen, MK3475, ges med Ziv-aflibercept hos patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

• Vid dosökning måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande sjukdom från valfri solid tumör (NOS 10029000). I dosexpansion del 1 måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande melanom (10053571), njurcellscancer (NOS 10038485), äggstockscancer (NOS 10033272) eller kolorektal cancer (10009951,10038045). I dosexpansion del 2 måste patienter ha PD-1-resistent melanom (10053571), PD-1-resistent njurcancer (NOS 10038485) eller sarkom (10061271)
• Njurcellspatienter måste ha haft minst en tidigare vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) tyrosinkinashämmare (TKI)
• Äggstockscancerpatienter måste vara resistenta mot platinabehandling; terapi (dvs. inom 6 månader efter den senaste platinabehandlingen); patienter som fått fler än två tidigare platina-innehållande kurer kommer inte att vara berättigade
• Patienter med kolorektal cancer bör ha misslyckats med minst en behandling som innehåller oxaliplatin
• Högst två tidigare behandlingar för metastaserande sjukdom
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av MK-3475 i kombination med ziv-aflibercept hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Beräknad förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Leukocyter >= 2 000/mcL (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell ULN ELLER =< 5 X ULN för patienter med levermetastaser inom 10 dagar (inom 10 dagar) vid behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 X ULN eller uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ; kreatininclearance ska beräknas per institutionell standard (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling som inte kräver laboratorieövervakning så länge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia; terapeutiskt Coumadin är inte acceptabelt (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling som inte kräver laboratorieövervakning så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Urinprotein-kreatininförhållande (UPCR) =< 1 vid punkturinanalys eller protein =< 500 mg/24 timmars urin
• Arkivvävnad måste finnas tillgänglig eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada
• Patienter måste ha mätbar sjukdom baserat på responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Effekterna av MK-3475 och ziv-aflibercept på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; Patienter ska fortsätta med preventivmedel i 6 månader från den sista dosen av alla studieläkemedel
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 24 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering; fertila patienter är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av MK 3475 och ziv-aflibercept
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Dosexpansion del 2 Endast PD-1/PD-L1 resistent eller refraktärt melanom och njurcellscancer: försökspersoner måste ha fått immunterapi med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 innehållande regim och måste ha progressiv eller återkommande sjukdom efter tidigare PD-1/PD-L1-riktad terapi; primär resistens bestäms vid tidpunkten för initial återställning från behandlingsstart, vilket framgår av progression av RECIST 1.1; förvärvad resistens skulle vara en patient som hade ett bästa övergripande RECIST-svar av stabil sjukdom, partiellt svar eller fullständigt svar bekräftat radiografiskt av en andra skanning som därefter utvecklade progressiv sjukdom med RECIST 1.1 när som helst därefter
• Endast dosexpansion del 2 sarkom: försökspersoner måste ha fått standardbehandling

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

  • Obs: patienter med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Patienter som för närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har haft en tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling
• Lesioner som misstänks ha högre risk för blödning, såsom tarminvolvering med tumör som invaderar tarmväggen eller involverar den intraluminala komponenten av tarmen genom avbildning eller direkt visualisering eller centrala pulmonella lesioner
• Ulcererade hudskador
• Fullständig antikoagulantbehandling Coumadin; patienter kan få terapeutisk Lovenox, Fragmin eller annan heparinprodukt som inte kräver laboratorieövervakning
• Dåligt kontrollerad hypertoni enligt definitionen blodtryck (BP) > 150/100 mmHg, eller systoliskt (S) BP > 180 mmHg när diastoliskt (D) BP < 90 mmHg, vid minst 2 upprepade bestämningar på olika dagar inom 3 månader före studieinskrivning
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Patienter med karcinomatös meningit bör också uteslutas
• Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 3 månader före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-3475 och ziv-aflibercept
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel; patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel; patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien; patienter med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Dosökning och dosexpansion endast del 1: Har fått tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller ziv-aflibercept (tidigare behandling med bevacizumab är inte ett undantag kriterier)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav
• Om du är gravid eller ammar, eller förväntar dig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen; gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom MK-3475 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med MK-3475, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med MK-3475; dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie; MK-3475 kan ha negativa effekter på ett foster i livmodern; vidare är det inte känt om MK-3475 har övergående negativa effekter på sammansättningen av spermier; patienter utesluts från denna studie om de är gravida eller ammar, eller förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med förscreeningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Män och icke-gravida, icke-ammande kvinnor kan registreras om de är villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller anses mycket osannolikt att bli gravida; högst osannolikt att bli gravid definieras som 1) kirurgiskt steriliserad, eller 2) postmenopausal (en kvinna som är >= 45 år och inte haft mens på mer än 2 år kommer att betraktas som postmenopausal), eller 3) inte heterosexuellt aktiv för studiens varaktighet; de två preventivmetoderna kan vara barriärmetod eller barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet; patienter bör börja använda preventivmedel från studiebesök 1 under hela studieperioden upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin; följande anses vara adekvata barriärmetoder för preventivmedel: diafragma, kondom (av partnern), intrauterin kopparanordning, svamp eller spermiedödande medel; lämpliga hormonella preventivmedel kommer att inkludera alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel (inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel); patienter ska fortsätta med preventivmedel i 6 månader från den sista dosen av alla studieläkemedel; patienter bör informeras om att intag av studieläkemedlet kan innebära okända risker för fostret (ofödda barn) om graviditet skulle inträffa under studien; för att delta i studien måste de följa preventivmedelskravet (beskrivet ovan) under hela studien och under den definierade uppföljningsperioden; om det finns några tvivel om att en patient inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel, ska patienten inte delta i studien; graviditet: Om en patient oavsiktligt blir gravid under behandling med MK-3475, kommer patienten omedelbart att tas bort från studien; webbplatsen kommer att kontakta patienten minst en gång i månaden och dokumentera patientens status tills graviditeten har avslutats eller avslutats; resultatet av graviditeten kommer att rapporteras utan dröjsmål och inom 24 timmar om resultatet är en allvarlig negativ upplevelse (t.ex. dödsfall, abort, medfödd anomali eller annan invalidiserande eller livshotande komplikation för modern eller nyfödd); studieutredaren kommer att göra allt för att få tillstånd att följa graviditetsresultatet och rapportera fostrets eller nyföddas tillstånd; om en manlig patient impregnerar sin kvinnliga partner måste studiepersonalen på platsen omedelbart informeras och graviditeten rapporteras och följas; det är okänt om MK-3475 utsöndras i bröstmjölk; eftersom många läkemedel utsöndras i modersmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammande barnet, är patienter som ammar inte kvalificerade för inskrivning

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv
  • De måste ha ett kluster av differentiering (CD)4 som är större än 250 celler/mcL
  • De får inte få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Anamnes inom 6 månader före behandling av hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärlsbypassgraft (CABG), New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kronisk hjärtsvikt (CHF), stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) )
• Historik inom 3 månader före behandling av grad 3-4 gastrointestinal (GI) blödning/blödning, behandlingsresistent magsår, erosiv esofagit eller gastrit, infektionssjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, lungemboli eller annan okontrollerad tromboembolisk händelse
• Patienter som är mindre än 4 veckor postoperativa (op) efter större operation