Testando o anticorpo PD-1, MK3475, administrado com Ziv-aflibercept em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• No aumento da dose, os pacientes devem ter doença metastática histológica ou citologicamente confirmada de qualquer tumor sólido (NOS 10029000). Na expansão de dose parte 1, os pacientes devem ter melanoma metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (10053571), carcinoma de células renais (NOS 10038485), câncer de ovário (NOS 10033272) ou câncer colorretal (10009951,10038045). Na expansão de dose parte 2, os pacientes devem ter melanoma resistente a PD-1 (10053571), câncer renal resistente a PD-1 (NOS 10038485) ou sarcoma (10061271)
• Pacientes com células renais devem ter tido pelo menos um fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) inibidor de tirosina quinase (TKI) anterior
• Pacientes com câncer de ovário devem ser resistentes à terapia de platina; terapia (ou seja, dentro de 6 meses da última terapia de platina); pacientes que receberam mais de dois esquemas anteriores contendo platina não serão elegíveis
• Pacientes com câncer colorretal devem ter falhado pelo menos um regime contendo oxaliplatina
• Não mais do que duas terapias anteriores para doença metastática
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de MK-3475 em combinação com ziv-aflibercept em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida estimada superior a 6 meses
• Leucócitos >= 2.000/mcL (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL OU >= 5,6 mmol/L (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN institucional OU =< 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas (dentro de 10 dias de início do tratamento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X LSN ou depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ; a depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante que não exija monitoramento laboratorial, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Coumadin terapêutico não é aceitável (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante que não exija monitoramento laboratorial, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Relação proteína-creatinina na urina (UPCR) = < 1 no exame de urina local ou proteína = < 500 mg/urina de 24 horas
• Tecido de arquivo deve estar disponível ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral
• Os pacientes devem ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os efeitos de MK-3475 e ziv-aflibercept no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; os pacientes devem continuar as medidas contraceptivas por 6 meses a partir da última dose de todos os medicamentos do estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão das administrações de MK 3475 e ziv-aflibercept
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Expansão da dose parte 2 Somente melanoma resistente ou refratário a PD-1/PD-L1 e câncer de células renais: os indivíduos devem ter recebido imunoterapia anterior com um regime contendo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e devem ter doença progressiva ou recorrente após terapia prévia dirigida a PD-1/PD-L1; a resistência primária é determinada no momento do reestadiamento inicial do início do tratamento, conforme evidenciado pela progressão pelo RECIST 1.1; resistência adquirida seria um indivíduo que teve uma melhor resposta RECIST geral de doença estável, resposta parcial ou resposta completa confirmada radiograficamente por uma segunda varredura que subsequentemente desenvolveu doença progressiva por RECIST 1.1 a qualquer momento depois disso
• Expansão de dose parte 2 apenas sarcoma: os indivíduos devem ter recebido tratamento padrão

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

  • Nota: pacientes com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Pacientes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Lesões suspeitas de maior risco de sangramento, como envolvimento intestinal com tumor que invade a parede intestinal ou envolve o componente intraluminal do intestino por imagem ou visualização direta ou lesões pulmonares centrais
• Lesões cutâneas ulceradas
• Terapia anticoagulante completa Coumadin; os pacientes podem estar recebendo Lovenox terapêutico, Fragmin ou outro produto de heparina que não requeira monitoramento laboratorial
• Hipertensão mal controlada definida como pressão arterial (PA) > 150/100 mmHg, ou PA sistólica (S) > 180 mmHg quando PA diastólica (D) < 90 mmHg, em pelo menos 2 determinações repetidas em dias separados dentro de 3 meses antes de matrícula do estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Pacientes com meningite carcinomatosa também devem ser excluídos
• Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-3475 e ziv-aflibercept
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores; pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra; pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo; pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Escalonamento de dose e expansão de dose apenas parte 1: Recebeu terapia anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou ziv-aflibercept (o tratamento anterior com bevacizumabe não é uma exclusão critério)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos
• Se estiver grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental; mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o MK-3475 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-3475, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-3475; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo; MK-3475 pode ter efeitos adversos em um feto no útero; além disso, não se sabe se MK-3475 tem efeitos adversos transitórios na composição do esperma; os pacientes são excluídos deste estudo se estiverem grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Homens e mulheres não grávidas e não amamentando podem ser inscritos se estiverem dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou forem considerados altamente improváveis ​​de conceber; altamente improvável de conceber é definido como 1) esterilizado cirurgicamente, ou 2) na pós-menopausa (uma mulher que tem >= 45 anos de idade e não menstrua por mais de 2 anos será considerada na pós-menopausa), ou 3) não heterossexualmente ativa por a duração do estudo; os dois métodos anticoncepcionais podem ser método de barreira ou método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez; os pacientes devem começar a usar controle de natalidade a partir da primeira visita do estudo durante todo o período do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo; são considerados métodos anticoncepcionais de barreira adequados: diafragma, camisinha (pelo parceiro), dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida; os contraceptivos hormonais apropriados incluirão qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha um estrogênio e/ou um agente progestacional (incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares); as pacientes devem continuar as medidas contraceptivas por 6 meses a partir da última dose de todos os medicamentos do estudo; os pacientes devem ser informados de que tomar a medicação do estudo pode envolver riscos desconhecidos para o feto (bebê em gestação) se ocorrer gravidez durante o estudo; para participar do estudo, eles devem aderir ao requisito de contracepção (descrito acima) durante o estudo e durante o período de acompanhamento definido; se houver qualquer dúvida de que um paciente não cumprirá de forma confiável os requisitos para contracepção, esse paciente não deve ser incluído no estudo; gravidez: Se uma paciente engravidar inadvertidamente durante o tratamento com MK-3475, a paciente será imediatamente removida do estudo; o centro entrará em contato com a paciente pelo menos mensalmente e documentará o estado da paciente até que a gravidez seja concluída ou interrompida; o resultado da gravidez será relatado sem demora e dentro de 24 horas se o resultado for uma experiência adversa grave (por exemplo, morte, aborto, anomalia congênita ou outra complicação incapacitante ou com risco de vida para a mãe ou recém-nascido); o investigador do estudo fará todos os esforços para obter permissão para acompanhar o resultado da gravidez e relatar a condição do feto ou recém-nascido; se um paciente do sexo masculino engravida sua parceira, o pessoal do estudo no local deve ser informado imediatamente e a gravidez relatada e acompanhada; não se sabe se MK-3475 é excretado no leite humano; uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente, pacientes que estão amamentando não são elegíveis para inscrição

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Eles devem ter uma contagem de agrupamento de diferenciação (CD)4 superior a 250 células/mcL
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Histórico dentro de 6 meses antes do tratamento de infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) )
• História dentro de 3 meses antes do tratamento de sangramento/hemorragia gastrointestinal (GI) de grau 3-4, úlcera péptica resistente ao tratamento, esofagite erosiva ou gastrite, doença intestinal infecciosa ou inflamatória, diverticulite, embolia pulmonar ou outro evento tromboembólico descontrolado
• Pacientes com menos de 4 semanas de pós-operatório (op) após cirurgia de grande porte