Test de l'anticorps PD-1, MK3475, administré avec le Ziv-aflibercept chez des patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

• En cas d'escalade de dose, les patients doivent avoir une maladie métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement de toute tumeur solide (NOS 10029000). Dans la partie 1 de l'extension de dose, les patients doivent avoir un mélanome métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (10053571), un carcinome à cellules rénales (NOS 10038485), un cancer de l'ovaire (NOS 10033272) ou un cancer colorectal (10009951,10038045). Dans la partie 2 de l'extension de dose, les patients doivent avoir un mélanome résistant à PD-1 (10053571), un cancer du rein résistant à PD-1 (NOS 10038485) ou un sarcome (10061271)
• Les patients atteints de cellules rénales doivent avoir eu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent être résistantes à la thérapie à base de platine ; thérapeutique (c'est-à-dire dans les 6 mois suivant la dernière thérapie à base de platine ); les patients qui ont reçu plus de deux traitements antérieurs contenant du platine ne seront pas éligibles
• Les patients atteints d'un cancer colorectal doivent avoir échoué à au moins un traitement contenant de l'oxaliplatine
• Pas plus de deux traitements antérieurs pour la maladie métastatique
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du MK-3475 en association avec le ziv-aflibercept chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie estimée supérieure à 6 mois
• Leucocytes >= 2 000/mcL (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL OU >= 5,6 mmol/L (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe = < LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN institutionnelle OU = < 5 X LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques (dans les 10 jours du début du traitement)
• Créatinine sérique = < 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel (le débit de filtration glomérulaire [DFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ; La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant ne nécessitant pas de surveillance en laboratoire tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; Coumadin thérapeutique n'est pas acceptable (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant ne nécessitant pas de surveillance en laboratoire tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) =< 1 analyse d'urine ponctuelle ou protéine =< 500 mg/urine de 24 heures
• Les tissus d'archives doivent être disponibles ou une biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Les effets du MK-3475 et du ziv-aflibercept sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; les patients doivent continuer les mesures contraceptives pendant 6 mois à compter de la dernière dose de tous les médicaments à l'étude
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin des administrations de MK 3475 et de ziv-aflibercept
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Extension de dose partie 2 Mélanome résistant ou réfractaire à PD-1/PD-L1 et cancer des cellules rénales uniquement : les sujets doivent avoir reçu une immunothérapie antérieure avec un régime contenant des anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et doivent avoir une maladie progressive ou récurrente après traitement antérieur dirigé contre PD-1/PD-L1 ; la résistance primaire est déterminée au moment de la restadification initiale depuis le début du traitement, comme en témoigne la progression par RECIST 1.1 ; la résistance acquise serait un sujet qui a eu une meilleure réponse RECIST globale de maladie stable, de réponse partielle ou de réponse complète confirmée radiographiquement par une deuxième analyse qui a ensuite développé une maladie progressive par RECIST 1.1 à tout moment par la suite
• Sarcome de la partie 2 de l'extension de dose uniquement : les sujets doivent avoir reçu un traitement standard

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant

  • Remarque : les patients atteints de neuropathie =< degré 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
• Patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou qui utilisent un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables (EI) dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• Lésions suspectées d'être à risque plus élevé de saignement telles que l'atteinte intestinale avec une tumeur qui envahit la paroi intestinale ou implique le composant intraluminal de l'intestin par imagerie ou visualisation directe ou lésions pulmonaires centrales
• Lésions cutanées ulcérées
• Traitement anticoagulant complet Coumadin ; les patients peuvent recevoir du Lovenox thérapeutique, du Fragmin ou un autre produit à base d'héparine qui ne nécessite pas de surveillance en laboratoire
• Hypertension mal contrôlée définie par une pression artérielle (TA) > 150/100 mmHg ou une TA systolique (S) > 180 mmHg lorsque la TA diastolique (D) < 90 mmHg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents dans les 3 mois précédant inscription aux études
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Les patients atteints de méningite carcinomateuse doivent également être exclus
• Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 3 mois avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), qu'ils n'aient aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MK-3475 et ziv-aflibercept
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ; les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle ; les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude ; les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Augmentation de la dose et expansion de la dose, partie 1 uniquement : a reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-CD137 ou le ziv-aflibercept (un traitement antérieur par le bevacizumab n'est pas une exclusion Critères)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude conditions
• Si vous êtes enceinte ou allaitez, ou si vous prévoyez de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MK-3475 est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le MK-3475, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le MK-3475 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude ; Le MK-3475 peut avoir des effets indésirables sur un fœtus in utero ; de plus, on ne sait pas si le MK-3475 a des effets indésirables transitoires sur la composition du sperme ; les patients sont exclus de cette étude s'ils sont enceintes ou allaitent, ou s'attendent à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• Les hommes et les femmes non enceintes et n'allaitant pas peuvent être inscrits s'ils sont disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou s'ils sont considérés comme très peu susceptibles de concevoir ; très improbable de concevoir est défini comme 1) stérilisé chirurgicalement, ou 2) ménopausée (une femme âgée de >= 45 ans et n'ayant pas eu de règles depuis plus de 2 ans sera considérée comme ménopausée), ou 3) non hétérosexuelle active pendant la durée de l'étude; les deux méthodes de contrôle des naissances peuvent être une méthode barrière ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse ; les patientes doivent commencer à utiliser la contraception à partir de la visite d'étude 1 tout au long de la période d'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ; les éléments suivants sont considérés comme des méthodes de contraception de barrière adéquates : diaphragme, préservatif (par le partenaire), dispositif intra-utérin en cuivre, éponge ou spermicide ; les contraceptifs hormonaux appropriés comprendront tout agent contraceptif enregistré et commercialisé contenant un œstrogène et/ou un agent progestatif (y compris les agents oraux, sous-cutanés, intra-utérins ou intramusculaires) ; les patientes doivent poursuivre les mesures contraceptives pendant 6 mois à compter de la dernière dose de tous les médicaments à l'étude ; les patients doivent être informés que la prise du médicament à l'étude peut impliquer des risques inconnus pour le fœtus (bébé à naître) si une grossesse devait survenir pendant l'étude ; afin de participer à l'étude, ils doivent respecter l'exigence de contraception (décrite ci-dessus) pendant la durée de l'étude et pendant la période de suivi définie ; s'il existe le moindre doute qu'une patiente ne se conformera pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception, cette patiente ne doit pas être incluse dans l'étude ; grossesse : si une patiente tombe enceinte par inadvertance pendant le traitement par MK-3475, la patiente sera immédiatement retirée de l'étude ; le site contactera la patiente au moins une fois par mois et documentera l'état de la patiente jusqu'à ce que la grossesse soit terminée ou interrompue ; l'issue de la grossesse sera signalée sans délai et dans les 24 heures si l'issue est une expérience indésirable grave (par exemple, décès, avortement, anomalie congénitale ou autre complication invalidante ou potentiellement mortelle pour la mère ou le nouveau-né) ; l'investigateur de l'étude fera tout son possible pour obtenir la permission de suivre l'issue de la grossesse et de signaler l'état du fœtus ou du nouveau-né ; si un patient masculin féconde sa partenaire féminine, le personnel de l'étude sur le site doit être immédiatement informé et la grossesse signalée et suivie ; on ne sait pas si le MK-3475 est excrété dans le lait maternel ; étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, les patientes qui allaitent ne sont pas éligibles à l'inscription

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH
  • Ils doivent avoir un nombre de grappes de différenciation (CD)4 supérieur à 250 cellules/mcL
  • Ils ne doivent pas recevoir de traitement prophylactique pour une infection opportuniste
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Antécédents dans les 6 mois précédant le traitement d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine sévère/instable, de pontage aortocoronarien (CABG), d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) )
• Antécédents dans les 3 mois précédant le traitement de saignement/hémorragie gastro-intestinale (GI) de grade 3-4, ulcère peptique résistant au traitement, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin, diverticulite, embolie pulmonaire ou autre événement thromboembolique non contrôlé
• Patients à moins de 4 semaines postopératoires (op) après une chirurgie majeure