Testen van het PD-1-antilichaam, MK3475, toegediend met Ziv-aflibercept bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

• Bij dosisverhoging moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde metastatische ziekte hebben van een vaste tumor (NOS 10029000). In dosisuitbreiding deel 1 moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom (10053571), niercelcarcinoom (NOS 10038485), eierstokkanker (NOS 10033272) of colorectale kanker (10009951,10038045) hebben. In dosisuitbreiding deel 2 moeten patiënten PD-1-resistent melanoom (10053571), PD-1-resistente nierkanker (NOS 10038485) of sarcoom (10061271) hebben
• Niercelpatiënten moeten ten minste één eerdere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gehad
• Eierstokkankerpatiënten moeten resistent zijn tegen platinatherapie; therapie (d.w.z. binnen 6 maanden na de laatste platinatherapie); patiënten die meer dan twee eerdere platinabevattende regimes hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Bij patiënten met colorectale kanker had ten minste één behandeling met oxaliplatine niet gefaald
• Niet meer dan twee eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van MK-3475 in combinatie met ziv-aflibercept bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Geschatte levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Leukocyten >= 2.000/mcl (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dL OF >= 5,6 mmol/L (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionele ULN OF =< 5 X ULN voor patiënten met levermetastasen (binnen 10 dagen van de start van de behandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ; creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt waarvoor geen laboratoriumcontrole nodig is, zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; therapeutische Coumadin is niet acceptabel (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt een antistollingsbehandeling krijgt waarvoor geen laboratoriumcontrole nodig is, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPCR) =< 1 bij spot-urineanalyse of eiwit =< 500 mg/24 uur urine
• Er moet archiefweefsel beschikbaar zijn of er moet nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• De effecten van MK-3475 en ziv-aflibercept op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; patiënten dienen gedurende 6 maanden vanaf de laatste dosis van alle onderzoeksmedicatie anticonceptiemaatregelen te nemen
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 24 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie; patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens haar deelname aan deze studie, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toedieningen van MK 3475 en ziv-aflibercept
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Dosisuitbreiding deel 2 Alleen PD-1/PD-L1-resistent of refractair melanoom en niercelkanker: proefpersonen moeten voorafgaande immunotherapie hebben gekregen met een anti-PD-1- of anti-PD-L1-bevattend regime en moeten progressieve of recidiverende ziekte hebben na eerdere op PD-1/PD-L1 gerichte therapie; primaire weerstand wordt bepaald op het moment van de eerste herstart vanaf het begin van de behandeling, zoals blijkt uit progressie door RECIST 1.1; verworven resistentie zou een proefpersoon zijn die de beste algemene RECIST-respons had van stabiele ziekte, gedeeltelijke respons of volledige respons radiografisch bevestigd door een tweede scan die vervolgens progressieve ziekte ontwikkelde door RECIST 1.1 op enig moment daarna
• Alleen dosisuitbreiding deel 2 sarcoom: proefpersonen moeten de standaardbehandeling hebben gekregen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

  • Opmerking: patiënten met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie
  • Opmerking: als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of een onderzoeksapparaat gebruiken binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Laesies waarvan wordt vermoed dat ze een hoger risico lopen op bloedingen, zoals darmbetrokkenheid met een tumor die de darmwand binnendringt of waarbij de intraluminale component van de darm is betrokken door beeldvorming of directe visualisatie of centrale longlaesies
• Zwerende huidlaesies
• Volledige antistollingstherapie Coumadin; patiënten kunnen therapeutische Lovenox, Fragmin of een ander heparineproduct krijgen waarvoor geen laboratoriummonitoring nodig is
• Slecht gecontroleerde hypertensie als gedefinieerde bloeddruk (BP) > 150/100 mmHg, of systolische (S) BP > 180 mmHg wanneer diastolische (D) BP < 90 mmHg, op ten minste 2 herhaalde bepalingen op afzonderlijke dagen binnen 3 maanden voorafgaand aan studie inschrijving
• Zwangere of zogende vrouwen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten met carcinomateuze meningitis moeten eveneens worden uitgesloten
• Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-3475 en ziv-aflibercept
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel; patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie; patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonsubstitutie of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Dosisescalatie en dosisexpansie alleen deel 1: Is eerder behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of ziv-aflibercept (eerdere behandeling met bevacizumab is geen uitsluiting criteria)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken voorwaarden
• Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MK-3475 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MK-3475, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-3475; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt; MK-3475 kan nadelige effecten hebben op een foetus in de baarmoeder; bovendien is het niet bekend of MK-3475 voorbijgaande nadelige effecten heeft op de samenstelling van sperma; patiënten worden uitgesloten van deze studie als ze zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Mannen en niet-zwangere vrouwen die geen borstvoeding geven, kunnen worden ingeschreven als ze bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of als het zeer onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze zwanger zullen worden; hoogst onwaarschijnlijk om zwanger te worden wordt gedefinieerd als 1) chirurgisch gesteriliseerd, of 2) postmenopauzaal (een vrouw die >= 45 jaar oud is en langer dan 2 jaar geen menstruatie heeft gehad, wordt als postmenopauzaal beschouwd), of 3) niet heteroseksueel actief gedurende de duur van de studie; de twee anticonceptiemethoden kunnen een barrièremethode zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen; patiënten moeten anticonceptie gaan gebruiken vanaf studiebezoek 1 gedurende de hele studieperiode tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie; de volgende worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd: diafragma, condoom (door de partner), koperen spiraaltje, spons of zaaddodend middel; passende hormonale anticonceptiemiddelen omvatten elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat (inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen); patiënten moeten de anticonceptiemaatregelen gedurende 6 maanden na de laatste dosis van alle studiemedicatie voortzetten; patiënten moeten worden geïnformeerd dat het innemen van de studiemedicatie onbekende risico's voor de foetus (ongeboren baby) met zich mee kan brengen als er tijdens de studie zwangerschap zou optreden; om aan het onderzoek deel te nemen moeten zij zich houden aan de anticonceptievereiste (hierboven beschreven) voor de duur van het onderzoek en tijdens de vastgestelde follow-upperiode; als er enige twijfel bestaat dat een patiënt niet betrouwbaar zal voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, mag die patiënt niet in het onderzoek worden opgenomen; zwangerschap: Als een patiënt onbedoeld zwanger wordt tijdens de behandeling met MK-3475, wordt de patiënt onmiddellijk uit het onderzoek verwijderd; de site neemt minstens maandelijks contact op met de patiënt en documenteert de status van de patiënt totdat de zwangerschap is voltooid of beëindigd; de uitkomst van de zwangerschap wordt onverwijld en binnen 24 uur gerapporteerd als de uitkomst een ernstige bijwerking is (bijv. overlijden, abortus, aangeboren afwijking of andere invaliderende of levensbedreigende complicatie voor de moeder of pasgeborene); de onderzoeksonderzoeker zal alles in het werk stellen om toestemming te krijgen om de uitkomst van de zwangerschap te volgen en de toestand van de foetus of pasgeborene te rapporteren; als een mannelijke patiënt zijn vrouwelijke partner zwanger maakt, moet het onderzoekspersoneel ter plaatse onmiddellijk worden geïnformeerd en moet de zwangerschap worden gemeld en gevolgd; het is niet bekend of MK-3475 wordt uitgescheiden in de moedermelk; aangezien veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, komen patiënten die borstvoeding geven niet in aanmerking voor inschrijving

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Ze moeten een cluster van differentiatie (CD)4 hebben van meer dan 250 cellen/mcl
  • Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling van myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG), New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen (CHF), beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA). )
• Geschiedenis binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling van graad 3-4 gastro-intestinale (GI) bloeding/bloeding, behandelingsresistente maagzweer, erosieve oesofagitis of gastritis, infectieuze of inflammatoire darmziekte, diverticulitis, longembolie of andere ongecontroleerde trombo-embolische gebeurtenis
• Patiënten die minder dan 4 weken postoperatief (op) zijn na een grote operatie