Testing av PD-1-antistoffet, MK3475, gitt med Ziv-aflibercept hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

• Ved doseeskalering skal pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk sykdom fra enhver solid svulst (NOS 10029000). I doseutvidelse del 1 må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk melanom (10053571), nyrecellekarsinom (NOS 10038485), eggstokkreft (NOS 10033272) eller tykktarmskreft (10009951,10038045). I doseutvidelse del 2 må pasienter ha PD-1-resistent melanom (10053571), PD-1-resistent nyrekreft (NOS 10038485) eller sarkom (10061271)
• Nyrecellepasienter må ha hatt minst én tidligere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) tyrosinkinasehemmer (TKI)
• Eggstokkreftpasienter må være resistente mot platinabehandling; terapi (dvs. innen 6 måneder etter siste platinabehandling); Pasienter som har mottatt mer enn to tidligere platinaholdige regimer vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med tykktarmskreft skal ha mislyktes i minst ett regime som inneholder oksaliplatin
• Ikke mer enn to tidligere behandlinger for metastatisk sykdom
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av MK-3475 i kombinasjon med ziv-aflibercept hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Estimert forventet levetid på mer enn 6 måneder
• Leukocytter >= 2000/mcL (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell ULN ELLER =< 5 X ULN for pasienter med levermetastaser innen 10 dager (innenfor 10 dager) ved behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 X ULN eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ; kreatininclearance bør beregnes per institusjonsstandard (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling som ikke krever laboratorieovervåking så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; terapeutisk Coumadin er ikke akseptabelt (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling som ikke krever laboratorieovervåking så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Urin protein-kreatinin ratio (UPCR) =< 1 ved punkturinalyse eller protein =< 500 mg/24 timers urin
• Arkivvev må være tilgjengelig eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon
• Pasienter må ha målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Effekten av MK-3475 og ziv-aflibercept på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; Pasienter bør fortsette prevensjonstiltak i 6 måneder fra siste dose av alle studiemedisiner
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 24 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullføring av MK 3475 og ziv-aflibercept-administrasjoner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Doseutvidelse del 2 Kun PD-1/PD-L1 resistent eller refraktært melanom og nyrecellekreft: forsøkspersoner må ha mottatt immunterapi med et regime som inneholder anti-PD-1 eller anti-PD-L1 og må ha progressiv eller tilbakevendende sykdom etter tidligere PD-1/PD-L1-rettet terapi; primær resistens bestemmes på tidspunktet for innledende gjenoppretting fra behandlingsstart, som bevist ved progresjon av RECIST 1.1; ervervet resistens vil være et individ som hadde en best samlet RECIST-respons av stabil sykdom, delvis respons eller fullstendig respons bekreftet radiografisk ved en andre skanning som deretter utviklet progressiv sykdom ved RECIST 1.1 når som helst etterpå
• Kun doseutvidelse del 2 sarkom: forsøkspersonene må ha mottatt standardbehandling

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

  • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Pasienter som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen
• Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Lesjoner som mistenkes å ha høyere risiko for blødning, slik som tarminvolvering med svulst som invaderer tarmveggen eller involverer den intraluminale komponenten av tarmen ved avbildning eller direkte visualisering eller sentrale pulmonale lesjoner
• Ulcererte hudlesjoner
• Full anti-koagulant terapi Coumadin; Pasienter kan motta terapeutisk Lovenox, Fragmin eller andre heparinprodukter som ikke krever laboratorieovervåking
• Dårlig kontrollert hypertensjon som definert blodtrykk (BP) > 150/100 mmHg, eller systolisk (S) BP > 180 mmHg når diastolisk (D) BP < 90 mmHg, på minst 2 gjentatte bestemmelser på separate dager innen 3 måneder før studieopptak
• Gravide eller ammende kvinner
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienter med karsinomatøs meningitt bør også ekskluderes
• Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 3 måneder før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-3475 og ziv-aflibercept
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler; pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen; pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien; pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Doseeskalering og doseutvidelse kun del 1: Har mottatt tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller ziv-aflibercept (tidligere behandling med bevacizumab er ikke en ekskludering kriterier)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav
• Hvis du er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller bli far til barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MK-3475 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MK-3475, bør amming avbrytes hvis moren behandles med MK-3475; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien; MK-3475 kan ha negative effekter på et foster i utero; videre er det ikke kjent om MK-3475 har forbigående uønskede effekter på sammensetningen av sæd; pasienter ekskluderes fra denne studien hvis de er gravide eller ammer, eller forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Menn og ikke-gravide, ikke-ammende kvinner kan bli registrert hvis de er villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller anses som svært lite sannsynlig å bli gravide; svært usannsynlig å bli gravid er definert som 1) kirurgisk sterilisert, eller 2) postmenopausal (en kvinne som er >= 45 år og ikke har hatt menstruasjon på mer enn 2 år vil bli ansett som postmenopausal), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv for varigheten av studiet; de to prevensjonsmetodene kan være barrieremetode eller barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet; pasienter bør begynne å bruke prevensjon fra studiebesøk 1 gjennom hele studieperioden opp til 120 dager etter siste dose studieterapi; følgende regnes som tilstrekkelige barrieremetoder for prevensjon: diafragma, kondom (av partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddrepende middel; passende hormonelle prevensjonsmidler vil inkludere alle registrerte og markedsførte prevensjonsmidler som inneholder et østrogen og/eller et progestasjonelt middel (inkludert orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler); pasienter bør fortsette prevensjonstiltak i 6 måneder fra siste dose av alle studiemedisiner; pasienter bør informeres om at å ta studiemedisinen kan innebære ukjente risikoer for fosteret (ufødt barn) dersom graviditet skulle inntreffe under studien; for å delta i studien må de overholde prevensjonskravet (beskrevet ovenfor) i løpet av studiens varighet og i oppfølgingsperioden som er definert; hvis det er spørsmål om at en pasient ikke vil overholde kravene til prevensjon på en pålitelig måte, bør denne pasienten ikke delta i studien; graviditet: Hvis en pasient utilsiktet blir gravid under behandling med MK-3475, vil pasienten umiddelbart bli fjernet fra studien; nettstedet vil kontakte pasienten minst månedlig og dokumentere pasientens status inntil svangerskapet er fullført eller avsluttet; utfallet av graviditeten vil bli rapportert uten forsinkelse og innen 24 timer hvis utfallet er en alvorlig uønsket opplevelse (f.eks. død, abort, medfødt anomali eller annen funksjonshemmende eller livstruende komplikasjon for mor eller nyfødt); studieetterforskeren vil gjøre alt for å få tillatelse til å følge utfallet av graviditeten og rapportere tilstanden til fosteret eller nyfødte; hvis en mannlig pasient impregnerer sin kvinnelige partner, må studiepersonellet på stedet informeres umiddelbart og graviditeten rapporteres og følges; det er ukjent om MK-3475 skilles ut i morsmelk; Siden mange legemidler skilles ut i morsmelk, og på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spedbarnet, er ikke pasienter som ammer kvalifisert for registrering.

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv
  • De må ha en klynge av differensiering (CD)4-tall på mer enn 250 celler/mcL
  • De må ikke få profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling
• Anamnese innen 6 måneder før behandling av hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, koronar bypassgraft (CABG), New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (CHF), slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) )
• Anamnese innen 3 måneder før behandling av grad 3-4 gastrointestinal (GI) blødning/blødning, behandlingsresistent peptisk sårsykdom, erosiv øsofagitt eller gastritt, infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, lungeemboli eller annen ukontrollert tromboembolisk hendelse
• Pasienter som er mindre enn 4 uker postoperative (op) etter større operasjon