Test af PD-1-antistoffet, MK3475, givet med Ziv-aflibercept hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Ved dosiseskalering skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk sygdom fra enhver solid tumor (NOS 10029000). I dosisudvidelsesdel 1 skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk melanom (10053571), nyrecellecarcinom (NOS 10038485), ovariecancer (NOS 10033272) eller kolorektal cancer (10009951,10038045). I dosisudvidelsesdel 2 skal patienter have PD-1-resistent melanom (10053571), PD-1-resistent nyrekræft (NOS 10038485) eller sarkom (10061271)
• Nyrecellepatienter skal have haft mindst én tidligere vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) tyrosinkinasehæmmer (TKI)
• Patienter med ovariecancer skal være resistente over for platinbehandling; terapi (dvs. inden for 6 måneder efter sidste platinbehandling); patienter, der har modtaget mere end to tidligere platinholdige regimer, vil ikke være kvalificerede
• Patienter med kolorektal cancer bør have svigtet mindst ét ​​oxaliplatinholdigt regime
• Ikke mere end to tidligere behandlinger for metastatisk sygdom
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​MK-3475 i kombination med ziv-aflibercept til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Estimeret forventet levetid på mere end 6 måneder
• Leukocytter >= 2.000/mcL (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL ELLER >= 5,6 mmol/L (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel ULN ELLER =< 5 X ULN for patienter med levermetastaser inden for 10 dage (inden for 10 dage) behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 X ULN eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ; kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, der ikke kræver laboratoriemonitorering, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; terapeutisk Coumadin er ikke acceptabelt (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, der ikke kræver laboratoriemonitorering, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Urin protein-kreatinin ratio (UPCR) =< 1 ved stikprøve urinanalyse eller protein =< 500 mg/24 timers urin
• Arkivvæv skal være tilgængeligt eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion
• Patienter skal have målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Virkningerne af MK-3475 og ziv-aflibercept på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; Patienter skal fortsætte med svangerskabsforebyggende foranstaltninger i 6 måneder fra den sidste dosis af alle undersøgelsesmedicin
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 24 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af MK 3475 og ziv-aflibercept administrationer
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Dosisudvidelse, del 2 Kun PD-1/PD-L1-resistent eller refraktært melanom og nyrecellekræft: forsøgspersoner skal have modtaget forudgående immunterapi med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-holdigt regime og skal have progressiv eller tilbagevendende sygdom efter tidligere PD-1/PD-L1-styret terapi; primær resistens bestemmes på tidspunktet for den første genopbygning fra påbegyndelse af behandlingen, som påvist ved progression af RECIST 1.1; erhvervet resistens ville være et forsøgsperson, som havde det bedste overordnede RECIST-respons af stabil sygdom, delvis respons eller fuldstændig respons bekræftet radiografisk ved en anden scanning, som efterfølgende udviklede progressiv sygdom med RECIST 1.1 på et hvilket som helst tidspunkt derefter.
• Kun dosisudvidelse del 2 sarkom: forsøgspersoner skal have modtaget standardbehandling

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der blev administreret mere end 4 uger tidligere

  • Bemærk: patienter med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis patienter fik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Læsioner, der mistænkes for at have højere risiko for blødning, såsom tarm involvering med tumor, der invaderer ind i tarmvæggen eller involverer den intraluminale komponent af tarmen ved billeddannelse eller direkte visualisering eller centrale pulmonale læsioner
• Ulcererede hudlæsioner
• Fuld anti-koagulant terapi Coumadin; patienter får muligvis terapeutisk Lovenox, Fragmin eller andet heparinprodukt, der ikke kræver laboratorieovervågning
• Dårligt kontrolleret hypertension som defineret blodtryk (BP) > 150/100 mmHg, eller systolisk (S) BP > 180 mmHg, når diastolisk (D) BP < 90 mmHg, ved mindst 2 gentagne bestemmelser på separate dage inden for 3 måneder før studieoptagelse
• Gravide eller ammende kvinder
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Patienter med karcinomatøs meningitis bør også udelukkes
• Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 3 måneder før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-3475 og ziv-aflibercept
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler; patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn ville være en undtagelse fra denne regel; patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Dosiseskalering og dosisudvidelse kun del 1: Har modtaget tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller ziv-aflibercept (tidligere behandling med bevacizumab er ikke en udelukkelse kriterier)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav
• Hvis du er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MK-3475 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-3475, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-3475; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler anvendt i denne undersøgelse; MK-3475 kan have negative virkninger på et foster in utero; endvidere vides det ikke, om MK-3475 har forbigående uønskede virkninger på sammensætningen af ​​sæd; patienter udelukkes fra denne undersøgelse, hvis de er gravide eller ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Mænd og ikke-gravide, ikke-ammende kvinder kan tilmeldes, hvis de er villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller anses for højst usandsynligt at blive gravide; højst usandsynligt at blive gravid defineres som 1) kirurgisk steriliseret eller 2) postmenopausal (en kvinde, der er >= 45 år og ikke har haft menstruation i mere end 2 år, vil blive betragtet som postmenopausal), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv for undersøgelsens varighed; de to præventionsmetoder kan være barrieremetode eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet; patienter bør begynde at bruge prævention fra studiebesøg 1 i hele undersøgelsesperioden op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi; følgende betragtes som passende barrieremetoder til prævention: diafragma, kondom (af partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddræbende middel; passende hormonelle præventionsmidler vil omfatte ethvert registreret og markedsført præventionsmiddel, der indeholder et østrogen og/eller et progestationalt middel (herunder orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler); patienter bør fortsætte med svangerskabsforebyggende foranstaltninger i 6 måneder fra den sidste dosis af alle undersøgelsesmedicin; patienter bør informeres om, at indtagelse af undersøgelsesmedicinen kan indebære ukendte risici for fosteret (ufødte barn), hvis graviditet skulle forekomme under undersøgelsen; for at deltage i undersøgelsen skal de overholde præventionskravet (beskrevet ovenfor) i hele undersøgelsens varighed og i den definerede opfølgningsperiode; hvis der er spørgsmål om, at en patient ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør denne patient ikke indgå i undersøgelsen; graviditet: Hvis en patient utilsigtet bliver gravid under behandling med MK-3475, vil patienten straks blive fjernet fra undersøgelsen; webstedet vil kontakte patienten mindst én gang om måneden og dokumentere patientens status, indtil graviditeten er afsluttet eller afsluttet; resultatet af graviditeten vil blive rapporteret uden forsinkelse og inden for 24 timer, hvis resultatet er en alvorlig uønsket oplevelse (f.eks. død, abort, medfødt anomali eller anden invaliderende eller livstruende komplikation for moderen eller den nyfødte); undersøgelsens investigator vil gøre alt for at opnå tilladelse til at følge resultatet af graviditeten og rapportere fosterets eller nyfødtes tilstand; hvis en mandlig patient imprægnerer sin kvindelige partner, skal undersøgelsespersonalet på stedet straks informeres, og graviditeten rapporteres og følges; det er ukendt, om MK-3475 udskilles i modermælk; da mange lægemidler udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn, er patienter, der ammer, ikke kvalificerede til at blive optaget

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • De skal have en cluster of differentiation (CD)4-antal på mere end 250 celler/mcL
  • De må ikke modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Anamnese inden for 6 måneder før behandling af myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronararterie bypassgraft (CABG), New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) )
• Anamnese inden for 3 måneder før behandling af grad 3-4 gastrointestinal (GI) blødning/blødning, behandlingsresistent mavesår, erosiv esophagitis eller gastritis, infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, lungeemboli eller anden ukontrolleret tromboembolisk hændelse
• Patienter, der er mindre end 4 uger postoperative (op) efter større operation