Testowanie przeciwciała PD-1, MK3475, podawanego z Ziv-afliberceptem pacjentom z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• W przypadku zwiększania dawki pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone przerzuty dowolnego guza litego (NOS 10029000). W części 1 rozszerzenia dawki pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka z przerzutami (10053571), raka nerkowokomórkowego (NOS 10038485), raka jajnika (NOS 10033272) lub raka jelita grubego (10009951,10038045). W części 2 rozszerzenia dawki pacjenci muszą mieć czerniaka opornego na PD-1 (10053571), raka nerki opornego na PD-1 (NOS 10038485) lub mięsaka (10061271)
• Pacjenci z komórkami nerkowymi musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) kinazy tyrozynowej (TKI)
• Pacjenci z rakiem jajnika muszą być oporni na terapię platyną; terapia (tj. w ciągu 6 miesięcy od ostatniej terapii platyną); pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż dwa schematy leczenia zawierające platynę, nie będą się kwalifikować
• U pacjentów z rakiem jelita grubego nie powiodło się co najmniej jedno leczenie zawierające oksaliplatynę
• Nie więcej niż dwie wcześniejsze terapie choroby przerzutowej
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania MK-3475 w skojarzeniu z ziv-afliberceptem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Szacunkowa długość życia powyżej 6 miesięcy
• Leukocyty >= 2000/ml (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl LUB >= 5,6 mmol/l (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w placówce LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (w ciągu 10 dni rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X GGN lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ; klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe niewymagające monitorowania laboratoryjnego, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych; terapeutyczna kumadyna jest niedopuszczalna (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe niewymagające monitorowania laboratoryjnego, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) = < 1 w badaniu moczu na miejscu lub białko = < 500 mg/dobę moczu
• Musi być dostępna archiwalna tkanka lub nowo pobrana biopsja rdzeniowa lub wycinająca zmiany nowotworowej
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Wpływ MK-3475 i ziv-afliberceptu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; pacjentki powinny kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy od ostatniej dawki wszystkich badanych leków
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkują od > 1 roku
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MK 3475 i ziv-afliberceptu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zwiększenie dawki część 2 Tylko czerniak oporny lub oporny na PD-1/PD-L1 i rak nerki: pacjenci muszą otrzymać wcześniej immunoterapię z użyciem schematu zawierającego anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i muszą mieć postępującą lub nawrotową chorobę po wcześniejsza terapia ukierunkowana na PD-1/PD-L1; oporność pierwotna jest określana w czasie początkowego przywracania stanu od rozpoczęcia leczenia, o czym świadczy progresja wg RECIST 1.1; nabyta oporność byłaby pacjentem, u którego uzyskano najlepszą ogólną odpowiedź RECIST stabilną chorobę, częściową odpowiedź lub całkowitą odpowiedź potwierdzoną radiologicznie w drugim badaniu, u którego później rozwinęła się choroba postępująca według RECIST 1.1 w dowolnym późniejszym czasie
• Rozszerzenie dawki, część 2. Tylko mięsaki: pacjenci muszą otrzymać standardowe leczenie

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

  • Uwaga: pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu leku badanego lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Zmiany podejrzewane o zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak zajęcie jelita z guzem, który nacieka ścianę jelita lub obejmuje składnik światła jelita w obrazowaniu lub bezpośredniej wizualizacji lub centralne zmiany w płucach
• Wrzodziejące zmiany skórne
• Pełna terapia przeciwzakrzepowa Kumadyna; pacjenci mogą otrzymywać terapeutyczny Lovenox, Fragmin lub inny produkt heparyny, który nie wymaga monitorowania laboratoryjnego
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze jako zdefiniowane ciśnienie krwi (BP) > 150/100 mmHg lub skurczowe (S) BP > 180 mmHg przy rozkurczowym (D) BP < 90 mmHg, w co najmniej 2 powtórzonych oznaczeniach w różnych dniach w ciągu 3 miesięcy przed zapis na studia
• Kobiety w ciąży lub karmiące
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Należy również wykluczyć pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475 i ziv-aflibercept
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; wyjątek od tej reguły stanowią pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą; pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania; pacjenci ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni z badania
• ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Zwiększanie dawki i zwiększanie dawki Tylko część 1: Otrzymał wcześniejszą terapię anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub ziv-aflibercept (wcześniejsze leczenie bewacyzumabem nie wyklucza kryteria)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania
• Jeśli jesteś w ciąży lub karmisz piersią lub spodziewasz się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku; kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MK-3475 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MK-3475, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu; MK-3475 może mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy; ponadto nie wiadomo, czy MK-3475 ma przejściowy niekorzystny wpływ na skład plemników; pacjenci są wykluczeni z tego badania, jeśli są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży i niekarmiące piersią mogą zostać zapisani, jeśli chcą stosować 2 metody antykoncepcji lub istnieje małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę; z dużym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę jest definiowana jako 1) wysterylizowana chirurgicznie lub 2) po menopauzie (kobieta, która ma >= 45 lat i nie miesiączkuje od ponad 2 lat, zostanie uznana za po menopauzie) lub 3) nie jest aktywna heteroseksualnie przez czas trwania badania; dwie metody kontroli urodzeń mogą być metodą barierową lub metodą barierową plus metodą hormonalną zapobiegającą ciąży; pacjenci powinni rozpocząć stosowanie antykoncepcji od 1. wizyty w ramach badania przez cały okres badania do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii; za odpowiednie barierowe metody antykoncepcji uważa się: diafragmę, prezerwatywę (przez partnera), miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną, gąbkę lub środek plemnikobójczy; odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne obejmują wszelkie zarejestrowane i dostępne na rynku środki antykoncepcyjne, które zawierają estrogen i/lub środek progestagenny (w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe); pacjentki powinny kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy od ostatniej dawki wszystkich badanych leków; należy poinformować pacjentów, że przyjmowanie badanego leku może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli w trakcie badania zajdzie ciąża; aby wziąć udział w badaniu muszą stosować się do wymogu antykoncepcji (opisanego powyżej) przez cały czas trwania badania i określony okres obserwacji; jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjentka nie spełni w sposób wiarygodny wymagań dotyczących antykoncepcji, pacjentka ta nie powinna być włączana do badania; ciąża: Jeśli pacjentka nieumyślnie zajdzie w ciążę podczas leczenia MK-3475, pacjentka zostanie natychmiast usunięta z badania; ośrodek będzie kontaktował się z pacjentką co najmniej raz w miesiącu i dokumentował stan pacjentki do czasu zakończenia lub przerwania ciąży; wynik ciąży zostanie zgłoszony niezwłocznie iw ciągu 24 godzin, jeśli wynikiem jest poważne zdarzenie niepożądane (np. śmierć, aborcja, wada wrodzona lub inne upośledzenie lub zagrażające życiu powikłanie matki lub noworodka); badacz dołoży wszelkich starań, aby uzyskać zgodę na śledzenie przebiegu ciąży i informowanie o stanie płodu lub noworodka; jeśli pacjent płci męskiej zapłodni swoją partnerkę, należy natychmiast poinformować o tym personel ośrodka badawczego, a ciążę zgłosić i śledzić; nie wiadomo, czy MK-3475 przenika do mleka ludzkiego; ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia, pacjentki karmiące piersią nie kwalifikują się do włączenia do badania

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Muszą mieć liczbę klastrów różnicowania (CD)4 większą niż 250 komórek/ml
  • Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Wywiad w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed leczeniem zawału mięśnia sercowego, ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), zastoinowej niewydolności serca (CHF), udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) )
• Wywiad w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed leczeniem krwawienia/krwotoku z przewodu pokarmowego (GI) stopnia 3-4, choroby wrzodowej opornej na leczenie, nadżerkowego zapalenia przełyku lub żołądka, zakaźnej lub zapalnej choroby jelit, zapalenia uchyłków, zatoru płucnego lub innego niekontrolowanego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego
• Pacjenci, którzy są mniej niż 4 tygodnie po operacji (op) po dużym zabiegu chirurgicznym