Тестирование антитела PD-1, MK3475, вводимого с зив-афлиберцептом у пациентов с запущенным раком

Критерии включения:

• При повышении дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное метастатическое заболевание любой солидной опухоли (NOS 10029000). В части расширения дозы 1 пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую меланому (10053571), почечно-клеточный рак (NOS 10038485), рак яичников (NOS 10033272) или колоректальный рак (10009951, 10038045). В части расширения дозы 2 пациенты должны иметь резистентную к PD-1 меланому (10053571), резистентный к PD-1 рак почки (NOS 10038485) или саркому (10061271).
• Пациенты с почечными клетками должны иметь по крайней мере один предшествующий ингибитор тирозинкиназы (TKI) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
• Пациенты с раком яичников должны быть устойчивы к терапии платиной; терапия (т. в течение 6 месяцев после последней платинотерапии); пациенты, которые ранее получали более двух схем, содержащих платину, не будут соответствовать критериям
• У пациентов с колоректальным раком должна была быть неэффективна хотя бы одна схема, содержащая оксалиплатин.
• Не более двух предшествующих терапий метастатического заболевания
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании MK-3475 в комбинации с зив-афлиберцептом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Предполагаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Лейкоциты >= 2000/мкл (в течение 10 дней после начала лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 10 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 10 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл ИЛИ >= 5,6 ммоль/л (в течение 10 дней после начала лечения)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 10 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 X ВГН учреждения ИЛИ = < 5 X ВГН для пациентов с метастазами в печень (в течение 10 дней) начала лечения)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X ULN или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) > = 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X установленной ULN (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ; Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения (в течение 10 дней после начала лечения).
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, не требующую лабораторного мониторинга, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов; терапевтический кумадин неприемлем (в течение 10 дней от начала лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, не требующую лабораторного мониторинга, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 10 дней после начала лечения)
• Соотношение белок-креатинин в моче (UPCR) = < 1 в анализе мочи или белок = < 500 мг/24 часа мочи
• Должна быть доступна архивная ткань или вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Воздействие МК-3475 и зив-афлиберцепта на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; пациенты должны продолжать принимать меры контрацепции в течение 6 месяцев с момента приема последней дозы всех исследуемых препаратов.
• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; пациентки детородного возраста - это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MK 3475 и зив-афлиберцепта.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Увеличение дозы, часть 2 Только резистентная или рефрактерная меланома PD-1/PD-L1 и почечно-клеточный рак: субъекты должны пройти предшествующую иммунотерапию с использованием схемы, содержащей анти-PD-1 или анти-PD-L1, и должны иметь прогрессирующее или рецидивирующее заболевание после предшествующая направленная терапия PD-1/PD-L1; первичная резистентность определяется во время начальной повторной стадии от начала лечения, о чем свидетельствует прогрессирование по RECIST 1.1; приобретенная резистентность будет субъектом, у которого наилучший общий ответ RECIST: стабилизация заболевания, частичный ответ или полный ответ, подтвержденный рентгенологически при втором сканировании, у которого впоследствии развилось прогрессирующее заболевание по RECIST 1.1 в любое время после этого.
• Только саркома с увеличением дозы, часть 2: субъекты должны пройти стандартное лечение.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

  • Примечание: пациенты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или используют исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т.е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Поражения с подозрением на повышенный риск кровотечения, такие как поражение кишечника опухолью, которая прорастает в стенку кишечника или поражает внутрипросветный компонент кишечника при визуализации или прямой визуализации или центральные легочные поражения
• Язвенные поражения кожи
• Полная антикоагулянтная терапия Кумадин; пациенты могут получать терапевтический Lovenox, Fragmin или другой гепариновый продукт, который не требует лабораторного мониторинга
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением (АД) > 150/100 мм рт. ст. или систолическим (С) АД > 180 мм рт. ст. при диастолическом (Д) АД < 90 мм рт. зачисление на учебу
• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Следует также исключить пациентов с карциноматозным менингитом.
• Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере 3 месяцев до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с МК-3475 и зив-афлиберцептом.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования; пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Эскалация дозы и увеличение дозы только часть 1: ранее проводилось лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или зив-афлиберцептом (предварительное лечение бевацизумабом не является исключением). критерии)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение исследования требования
• Если вы беременны или кормите грудью или ожидаете зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения; беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MK-3475 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-3475, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-3475; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании; MK-3475 может оказывать неблагоприятное воздействие на плод внутриутробно; кроме того, неизвестно, оказывает ли MK-3475 временное неблагоприятное воздействие на состав спермы; пациенты исключаются из этого исследования, если они беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Мужчины и небеременные, не кормящие грудью женщины могут быть зачислены, если они готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или считается, что зачатие маловероятно; крайне маловероятно зачатие определяется как 1) стерилизованная хирургическим путем, или 2) постменопаузальная (женщина в возрасте >= 45 лет, у которой не было менструаций более 2 лет, будет считаться постменопаузальной), или 3) неактивная гетеросексуальная женщина для продолжительность исследования; двумя методами контроля над рождаемостью могут быть барьерный метод или барьерный метод плюс гормональный метод предотвращения беременности; пациенты должны начинать использовать противозачаточные средства с 1 визита в рамках исследования в течение всего периода исследования до 120 дней после последней дозы исследуемой терапии; Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие: диафрагма, презерватив (партнером), медная внутриматочная спираль, губка или спермицид; подходящие гормональные контрацептивы будут включать любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства); пациенты должны продолжать меры контрацепции в течение 6 месяцев с момента приема последней дозы всех исследуемых препаратов; пациенты должны быть проинформированы о том, что прием исследуемого препарата может представлять неизвестный риск для плода (нерожденного ребенка), если беременность наступит во время исследования; для участия в исследовании они должны соблюдать требования к контрацепции (описанные выше) на протяжении всего исследования и в течение установленного периода последующего наблюдения; если есть сомнения в том, что пациент не будет надежно соблюдать требования по контрацепции, этот пациент не должен быть включен в исследование; беременность: если пациентка случайно забеременеет во время лечения MK-3475, пациентка будет немедленно исключена из исследования; центр будет связываться с пациенткой не реже одного раза в месяц и документировать ее статус до тех пор, пока беременность не будет завершена или прервана; об исходе беременности будет сообщено без промедления и в течение 24 часов, если исход представляет собой серьезный неблагоприятный опыт (например, смерть, аборт, врожденная аномалия или другое инвалидизирующее или угрожающее жизни осложнение для матери или новорожденного); исследователь приложит все усилия, чтобы получить разрешение следить за исходом беременности и сообщать о состоянии плода или новорожденного; если пациент-мужчина оплодотворяет свою партнершу-женщину, исследовательский персонал в центре должен быть немедленно проинформирован, а беременность зарегистрирована и отслежена; неизвестно, выделяется ли МК-3475 с грудным молоком; поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей пациенты, находящиеся на грудном вскармливании, не могут быть включены в исследование.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • Они должны иметь количество кластеров дифференцировки (CD)4 более 250 клеток/мкл.
  • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• В анамнезе в течение 6 месяцев до лечения инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса III или IV, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) )
• В анамнезе в течение 3 месяцев до лечения желудочно-кишечного кровотечения/кровотечения 3-4 степени, резистентной к лечению язвенной болезни, эрозивного эзофагита или гастрита, инфекционного или воспалительного заболевания кишечника, дивертикулита, легочной эмболии или другого неконтролируемого тромбоэмболического явления.
• Пациенты, у которых менее 4 недель после операции (операции) после обширной операции