JAK2変異を伴う骨髄増殖性腫瘍患者における交感神経刺激アゴニスト
JAK2変異骨髄増殖性腫瘍患者の疾患経過および変異対立遺伝子負荷に対する交感神経刺激作用薬の効果。多施設第 II 相試験。
調査の概要
詳細な説明
疾患の背景
骨髄増殖性腫瘍 (MPN) は、赤血球系、巨核球系、および骨髄系の異常な増殖を特徴とするクローン性幹細胞障害です。 それらは、生存率の低下、血栓塞栓症の合併症、出血、および白血病性転換への固有の傾向に関連しています。 年間 100,000 人の居住者のうち約 4 ～ 6 人が MPN と診断されています。現在、MPN は 3 つの疾患エンティティに細分されます。 MPN では 3 つの遺伝子が頻繁に変異しており、表現型のドライバー変異であることが示唆されています。PV 患者の 95% 以上が体細胞 JAK2-V617F 変異を保有しており、残りの PV 患者の約半分 (2-3%) は JAK2 の変異を示しています。したがって、ほとんどすべての PV 患者は JAK2 遺伝子に体細胞変異を持っています。 ET と PMF の変異プロファイルはより多様です。JAK2-V617F は患者の 50 ～ 60% に見られますが、最近報告されたカルレティキュリン (CALR) の変異は患者の 20 ～ 25% に見られます。 残りの ET および PMF 患者の 5 ～ 8% は、トロンボポエチン受容体 (MPL) に変異を持っており、患者の 10 ～ 15% では変異が決定されていません。 JAK2、CALR、および MPL 変異対立遺伝子のそれぞれの変異対立遺伝子負荷を追跡するための定量的テストが利用可能になりました。
治療の背景
おそらく少数の患者にのみ適用される同種造血幹細胞移植 (HSCT) を除いて、MPN の根治的治療法は存在しません。 現在、MPN の治療はあまり効果的ではなく、非常に費用がかかります。 ヒドロキシ尿素は、何十年もの間標準的な治療法でした。 血栓性合併症の減少は、「高リスク」の MPN 患者 (60 歳以上、以前の血栓性イベントの存在) で実証できますが、ヒドロキシ尿素は疾患の経過に影響を与えません (寛解または変異対立遺伝子負荷の大幅な減少はありません)。 . インターフェロン アルファ (IFNα) は初期段階の PV に対する有望な治療法であり、現在第 III 相試験でテストされています。 しかし、IFNα は常に良好な忍容性があるとは限らず、第 II 相試験では一部の患者のみが実質的な反応を示しました。 脾腫を伴う PMF に対して最近承認されたルキソリチニブは、脾臓のサイズを縮小し、生活の質を改善するのに効果的ですが、JAK2-V617F 変異対立遺伝子負荷にはほとんど影響せず、寛解を誘発することはこれまで報告されていません。 同種 HSCT は、予後スコアが不良な PMF 患者にのみ使用されます。 最近開発された JAK2 阻害剤を含むこれらは、疾患の症状を軽減しますが、ペグ化インターフェロン アルファ (peg-IFNα) を除いて、新生物クローンのサイズにほとんど影響を与えず、分子寛解を誘発することはできません。 したがって、造血細胞における変異対立遺伝子負荷の割合は、症状の軽減を考慮すると、治療が成功したとしてもあまり変化しません。 一般に、悪性クローンのサイズの縮小は、治療成功の代理マーカーとして、罹患率を低下させ、患者の生存期間を延長する可能性があると予想されます。
斬新な治療法
ベータ 3 交感神経刺激薬ミラベグロンは、現在 Betmiga® として入手可能で、過活動膀胱の治療に適応されています。 25 mg および 50 mg 製剤の徐放性錠剤として入手できます。 交感神経刺激薬は、人体のいくつかの領域で平滑筋を弛緩させることが知られているため、喘息患者の吸入に使用されるか、または切迫性尿失禁を治療するために膀胱の平滑筋を弛緩させるためにこの薬について説明されているように使用されます。 β3-アドレナリン受容体は、β1-およびβ2-アドレナリン受容体とは反対に、ヒト心室心筋細胞で負の変力効果を媒介します。 重大な心臓血管の副作用 (肥大を含む) があるベータ 1/2 模倣薬とは異なり、ベータ 3 模倣薬は肥大から保護することが報告されており、一部の患者で頻脈および動悸のリスクとのみ関連しています。
JAK2 変異 MPN 患者における交感神経刺激アゴニスト
試験実施の根拠
MPN は、変異した造血幹細胞 (HSC) から開始および維持されます。 MPN HSC と幹細胞ニッチの間の相互作用は、この疾患の生物学にとって重要であるとますます認識されています。 Simon Méndez-Ferrer 博士らは以前、骨髄ニッチ内のネスチン陽性間葉系幹細胞 (ネスチン + MSC) が交感神経線維によって神経支配され、正常な HSC の調節に重要であることを示しました。 Méndez-Ferrer 博士の研究室による新しい発見は、これらのネスチン + MSC が MPN 患者の骨髄で大幅に減少していることを示しています。
さらに、ヒト JAK2-V617F 変異を発現する MPN のマウスモデルでは、この効果は、初期のグリア神経および交感神経の損傷と、変異 HSC によって引き起こされるネスチン + MSC のアポトーシスによって引き起こされることがわかりました。 ネスチン + 細胞の in vivo 枯渇は、MPN の進行を加速しました。 逆に、MPN 表現型は、ベータ 3 交感神経刺激薬による治療によって交感神経障害を補償することによって逆転する可能性があります。 JAK2-V617F 駆動型 MPN を β-3 交感神経刺激アゴニストで処理したマウスは、ネスチン + MSC 数を回復しただけでなく、血小板増加症、好中球増加症、および骨髄線維症の修正を示し、骨髄および末梢血中の変異造血前駆細胞数を効率的に減少させました. したがって、ベータ 3 交感神経刺激アゴニストによる治療は、MPN クローンによって幹細胞ニッチに与えられた損傷を修正し、MPN 表現型の劇的な改善をもたらしました。 したがって、ベータ 3 交感神経刺激アゴニストは、MPN クローン自体ではなく、幹細胞のニッチを標的とすることによって、MPN に対する有望な新しい治療アプローチを表します。
ベータ 3 交感神経刺激薬の広く使用され、確立された安全性の実績を考慮して、骨髄ニッチ細胞に対するベータ交感神経刺激活性の有益な効果の概念をテストするために、第 II 相試験が選択されました。 MPN患者。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Aarau、スイス、CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Basel、スイス、CH-4031
- Universitaetsspital-Basel
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Bellinzona、スイス、CH-6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale San Giovanni
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Bern、スイス、CH-3010
- Inselspital Bern
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Genève 14、スイス、1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Lausanne、スイス、1011
- Centre hospitalier universitaire vaudois CHUV
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Liestal、スイス、CH-4410
- Kantonsspital Liestal
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Luzern、スイス、CH-6000
- Kantonsspital Luzern
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Münsterlingen、スイス、8596
- Kantonsspital Münsterlingen
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Zurich、スイス、CH-8091
- Universitätsspital Zürich
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Zürich、スイス、8063
- Stadtspital Triemli
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学的または細胞学的に確認された JAK2-V617F 陽性の ET、PV または PMF の一次診断時または前治療
- JAK2-V617F変異対立遺伝子量は、研究登録時の末梢血で> 20%
- 患者は登録前に書面によるインフォームドコンセントを提出する必要があります
- WHOパフォーマンスステータス0-2
- 18歳以上
- 適切な血液学的値: 好中球 ≥ 1.5 x 109/L、血小板 ≥ 100 x 109/L
- -適切な肝機能：ビリルビン≤1.5 x ULN、AST / ALT / AP≤2.5 x ULN
- -十分な腎機能（Cockcroft-Gaultの式によると、計算されたクレアチニンクリアランス> 50 mL /分）
- 女性は母乳育児をしていません。 出産の可能性がある女性は、効果的な避妊法を使用しており、妊娠しておらず、試験への参加中およびその後 28 日間は妊娠しないことに同意しています。 妊娠の可能性があるすべての女性は、試験に参加する前 (7 日以内) に妊娠検査で陰性であることが必要です。 男性は、試験への参加中およびその後の 28 日間は、子供をもうけないことに同意します。
- 患者のコンプライアンスと地理的な近接性により、適切なステージングとフォローアップが可能になります。
除外基準:
- 白血病性形質転換 (血液、骨髄、または髄外部位の芽球が 20% を超える)
- 糖尿病性神経障害
- -重度または制御不能な心血管疾患（うっ血性心不全NYHA IIIまたはIV、不安定狭心症、過去12か月以内の心筋梗塞の病歴、心房細動またはQT延長を含む既知の心臓リズム障害
- コントロールされていない高血圧
- -IFNαによるET、PVまたはPMFの治療、またはルキソリチニブなどのJAK阻害剤によるPMFの治療 試験参加前の3か月以内。
- -5年以内の以前の悪性腫瘍 適切に治療された上皮内子宮頸がんまたは限局性非黒色腫皮膚がんを除く。
- -試験関連のトピックに関する情報の理解を妨げる精神障害、インフォームドコンセントの提供、または経口薬摂取のコンプライアンスの妨害。
- 造血幹細胞移植による治療
- -細胞減少薬、他の実験薬または他の抗がん療法による同時治療、および治験への参加前2か月以内の臨床試験での治療。
- -患者が試験に参加する能力を損なう可能性のある深刻な基礎疾患（治験責任医師の判断による）（例： 活動性の自己免疫疾患、制御されていない糖尿病、制御されていない感染症 (HIV、B 型および C 型肝炎)。
- -治験薬に対する既知の過敏症または治験薬の他の成分に対する過敏症。
- -承認された製品情報によると、治験薬との使用が禁忌とされている併用薬。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アームミラベグロン
最初の 1 週間は 1 日 25 mg の初期用量で、残りの治療期間中は 1 日 50 mg のミラベグロンを投与する、少なくとも 24 週間のミラベグロン治療。
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最初の 1 週間は毎日 25 mg、残りの治療期間は毎日 50 mg のミラベグロンを服用します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24 週で 50% 以上の変異対立遺伝子の負荷の減少。
時間枠：24週で
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試験の主要評価項目は、変異対立遺伝子の負荷が 24 週で 50% 以上減少することです (Red-50@24)。
患者は、ベースラインと比較して、登録後 24 週間±4 週間で JAK2-V617F アレル負荷の 50% 以上の減少を示し、以前に新しい MPN 治療を開始していない場合、このエンドポイントの成功と定義されます。
他のすべての評価可能な患者は、このエンドポイントの失敗と見なされます。
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24週で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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変異した対立遺伝子の負担を 50% 以上削減
時間枠：12週で
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主要エンドポイントと同じ方法で定義された 12 週での 50% 以上の変異対立遺伝子の負担の減少 (Red-50@12) ですが、登録後 12 週 ± 4 週で評価されます。
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12週で
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変異対立遺伝子の負担を 25% 以上削減
時間枠：24週で
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24 週で 25% 以上の変異対立遺伝子負荷の減少 (Red-25@24): Jak2-V617F 対立遺伝子負荷の 25 の減少を示す場合、患者は Red-25@24 エンドポイントの成功と定義されます。ベースラインと比較して、登録後 24 週間 ± 4 週間の % 以上で、以前に新しい MPN 治療を開始していない場合。
他のすべての評価可能な患者は、このエンドポイントの失敗と見なされます。
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24週で
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変異対立遺伝子の負担を 25% 以上削減
時間枠：12週で
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Red-25@24 エンドポイントと同じ方法で定義された 12 週 (Red-25@12) での変異対立遺伝子の負荷の 25% 以上の減少ですが、登録後 12 週 ± 4 週で評価されます。
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12週で
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Jakob R. Passweg, Prof、University Hospital, Basel, Switzerland
- スタディチェア：Radek Skoda, Prof、University Hospital, Basel, Switzerland
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SAKK 33/14
個々の参加者データ (IPD) の計画
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