Sympatikomimetický agonista u pacientů s myeloproliferativními novotvary s mutací JAK2

POZADÍ NEMOCI

Myeloproliferativní novotvary (MPN) jsou poruchy klonálních kmenových buněk charakterizované aberantní proliferací erytroidních, megakaryocytárních a myeloidních linií. Jsou spojeny se sníženým přežitím, tromboembolickými komplikacemi, krvácením a inherentní tendencí k leukemické transformaci. Asi 4-6 ze 100 000 obyvatel ročně je diagnostikováno s MPN V současné době se MPN dělí na tři jednotky onemocnění: polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární myelofibróza (PMF). V MPN jsou často mutovány tři geny a předpokládá se, že jsou fenotypovými řídícími mutacemi: více než 95 % pacientů s PV nese somatickou mutaci JAK2-V617F, zatímco asi polovina zbývajících pacientů s PV (2–3 %) vykazuje mutace v JAK2. exon 12. Téměř všichni pacienti s PV tedy mají somatické mutace v genu JAK2. Mutační profily ET a PMF jsou rozmanitější: JAK2-V617F se nachází u 50-60 % pacientů, zatímco nedávno popsané mutace v kalretikulinu (CALR) se vyskytují u 20-25 % pacientů. Mezi 5–8 % zbývajících pacientů s ET a PMF nese mutace na trombopoetinovém receptoru (MPL) a u 10–15 % pacientů zbývá mutaci určit. Nyní jsou k dispozici kvantitativní testy pro sledování zátěže mutantních alel každé z mutantních alel JAK2, CALR a MPL.

POZADÍ TERAPIE

Pro MPN neexistuje žádná kurativní léčba, možná s výjimkou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), která je použitelná pouze u menšiny pacientů. V současné době není léčba MPN příliš účinná nebo extrémně nákladná. Hydroxymočovina je standardem péče po mnoho desetiletí. Snížení trombotických komplikací lze prokázat u pacientů s „vysokým rizikem“ MPN (věk >60 let, přítomnost předchozí trombotické příhody), ale hydroxyurea nemá žádný vliv na průběh onemocnění (žádná remise nebo podstatné snížení zátěže mutovaných alel) . Interferon alfa (IFNα) je slibnou léčbou časné fáze PV a v současnosti je testován ve studiích fáze III. IFNα však není vždy dobře tolerován a ve studiích fáze II pouze část pacientů vykazovala podstatnou odpověď. Ruxolitinib, nedávno schválený pro PMF se splenomegalií, je účinný při snižování velikosti sleziny a zlepšování kvality života, ale má malý vliv na zátěž mutovaných alel JAK2-V617F a dosud nebylo hlášeno, že vyvolává remise. Alogenní HSCT je vyhrazena pro pacienty s PMF se špatným prognostickým skóre. Ty včetně nedávno vyvinutých inhibitorů JAK2 snižují symptomy onemocnění, ale s výjimkou pegylovaného interferonu alfa (peg-IFNa) mají malý vliv na velikost neoplastického klonu a nejsou schopny vyvolat molekulární remise. Procento zátěže mutantních alel v hematopoetických buňkách se tedy příliš nemění ani při úspěšné léčbě, pokud se uvažuje o redukci symptomů. Obecně se očekává, že zmenšení velikosti maligního klonu jako náhradního markeru úspěchu léčby bude mít potenciál snížit morbiditu a vést k prodloužení přežití pacientů.

NOVÁ LÉČBA

Beta-3-sympatikomimetikum Mirabegron je v současné době dostupné jako Betmiga® a je indikováno k léčbě hyperaktivního močového měchýře. Je k dispozici jako tableta s pomalým uvolňováním ve formulaci 25 mg a 50 mg. Je známo, že sympatikomimetika uvolňují hladké svalstvo v několika oblastech lidského těla, a proto se používají k inhalaci u pacientů s astmatem nebo, jak je popsáno pro tento lék, k uvolnění hladkého svalstva močového měchýře k léčbě urgentní inkontinence. β3-adrenergní receptory zprostředkovávají negativní inotropní účinek v lidských komorových kardiomyocytech, který je opačný než u β1- a β2-adrenergních receptorů. Na rozdíl od beta1/2-mimetik, která mají významné kardiovaskulární vedlejší účinky (včetně hypertrofie), bylo popsáno, že beta3-mimetika chrání před hypertrofií a jsou spojena pouze s určitým rizikem tachykardie a palpitací u některých pacientů.

Sympatikomimetičtí agonisté u pacientů s JAK2-mutovaným MPN

ODŮVODNĚNÍ PROVÁDĚNÍ ZKOUŠKY

MPN je iniciována a udržována z mutovaných hematopoetických kmenových buněk (HSC). Vzájemné působení mezi MPN HSC a nikou kmenových buněk je stále více uznáváno jako zásadní pro biologii onemocnění. Dr. Simon Méndez-Ferrer a kol. již dříve prokázali, že mezenchymální kmenové buňky pozitivní na nestin (nestin+ MSC) v niku kostní dřeně jsou inervovány sympatickými nervovými vlákny a jsou důležité při regulaci normálních HSC. Nové poznatky laboratoře Dr. Méndez-Ferrera ukazují, že tyto nestin+ MSC jsou silně redukovány v kostní dřeni pacientů s MPN.

Dále bylo v myším modelu MPN exprimujícího lidskou mutaci JAK2-V617F zjištěno, že tento účinek je způsoben časným poškozením gliových a sympatických nervů a apoptózou nestin+ MSC spouštěnou mutantními HSC. Deplece nestin+ buněk in vivo urychlila progresi MPN. Naopak fenotyp MPN lze zvrátit kompenzací sympatické neuropatie léčbou beta-3-sympatikomimetikem. Myši s MPN řízené JAK2-V617F léčené beta-3-sympatikomimetickým agonistou nejen obnovily počty nestin+ MSC, ale také vykázaly korekci trombocytózy, neutrofilie a fibrózy kostní dřeně a účinně snížily počty mutantních hematopoetických progenitorů v kostní dřeni a periferní krvi . Léčba beta-3 sympatikomimetickým agonistou tedy korigovala poškození způsobené klonem MPN na niku kmenových buněk a vedla k dramatickému zlepšení fenotypu MPN. Proto beta-3 sympatikomimetičtí agonisté představují slibný nový terapeutický přístup k MPN tím, že se zaměřují spíše na niku kmenových buněk než na samotný klon MPN.

Vzhledem k široce používaným a zavedeným bezpečnostním záznamům beta-3-sympatikomimetik byla vybrána studie fáze II, aby se otestoval koncept příznivého účinku beta sympatikomimetické aktivity na niky v kostní dřeni a prostřednictvím tohoto účinku na manifestaci onemocnění v MPN pacientů.