Sympathikomimetischer Agonist bei Patienten mit myeloproliferativen Neubildungen mit JAK2-Mutation

KRANKHEITSHINTERGRUND

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind klonale Stammzellerkrankungen, die durch eine aberrante Proliferation der erythroiden, megakaryozytischen und myeloiden Abstammungslinien gekennzeichnet sind. Sie sind mit verringertem Überleben, thromboembolischen Komplikationen, Blutungen und einer inhärenten Tendenz zur leukämischen Transformation verbunden. Etwa 4-6 von 100'000 Einwohnern pro Jahr werden mit MPN diagnostiziert. Derzeit werden MPN in drei Krankheitsentitäten unterteilt: Polycythaemia vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF). Drei Gene sind bei MPN häufig mutiert und gelten als phänotypische Treibermutationen: Mehr als 95 % der PV-Patienten tragen eine somatische JAK2-V617F-Mutation, während etwa die Hälfte der verbleibenden PV-Patienten (2-3 %) Mutationen in JAK2 aufweisen Exon 12. Somit haben fast alle Patienten mit PV somatische Mutationen im JAK2-Gen. Die Mutationsprofile von ET und PMF sind vielfältiger: JAK2-V617F wird bei 50-60 % der Patienten gefunden, während die kürzlich beschriebenen Mutationen in Calreticulin (CALR) bei 20-25 % der Patienten auftreten. Zwischen 5-8 % der verbleibenden ET- und PMF-Patienten tragen Mutationen im Thrombopoietin-Rezeptor (MPL) und bei 10-15 % der Patienten muss die Mutation noch bestimmt werden. Quantitative Tests sind jetzt verfügbar, um die mutierte Allelbelastung jedes der mutierten JAK2-, CALR- und MPL-Allele zu verfolgen.

THERAPIE-HINTERGRUND

Es gibt keine kurative Behandlung für MPN, möglicherweise mit Ausnahme der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), die nur bei einer Minderheit der Patienten anwendbar ist. Derzeit sind Behandlungen für MPN nicht sehr effektiv oder extrem kostspielig. Hydroxyharnstoff ist seit vielen Jahrzehnten der Behandlungsstandard. Bei MPN-Patienten mit „hohem Risiko“ (Alter >60, Vorliegen eines thrombotischen Vorfalls) kann eine Reduktion thrombotischer Komplikationen nachgewiesen werden, Hydroxyharnstoff hat jedoch keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf (keine Remission oder wesentliche Reduktion der Mutantenallellast) . Interferon alpha (IFNα) ist eine vielversprechende Behandlung für PV im Frühstadium und wird derzeit in Phase-III-Studien getestet. IFNα wird jedoch nicht immer gut vertragen, und in Phase-II-Studien zeigte nur ein Teil der Patienten ein deutliches Ansprechen. Ruxolitinib, das kürzlich für PMF mit Splenomegalie zugelassen wurde, reduziert wirksam die Milzgröße und verbessert die Lebensqualität, hat jedoch nur geringe Auswirkungen auf die Allellast der JAK2-V617F-Mutante und es wurde bisher nicht berichtet, dass es Remissionen auslöst. Die allogene HSCT ist Patienten mit PMF mit schlechtem prognostischem Score vorbehalten. Diese, einschließlich der kürzlich entwickelten JAK2-Inhibitoren, reduzieren die Symptome der Krankheit, haben aber mit Ausnahme von pegyliertem Interferon alpha (peg-IFNα) wenig Einfluss auf die Größe des neoplastischen Klons und sind nicht in der Lage, molekulare Remissionen zu induzieren. Somit ändert sich der Prozentsatz der mutierten Allellast in hämatopoetischen Zellen selbst bei erfolgreicher Behandlung nicht sehr, wenn man eine Symptomreduktion in Betracht zieht. Es wird allgemein erwartet, dass die Verringerung der Größe des malignen Klons als Ersatzmarker für den Behandlungserfolg das Potenzial hat, die Morbidität zu verringern und zu einem verlängerten Überleben der Patienten führt.

NEUARTIGE BEHANDLUNG

Das Beta-3-Sympathikomimetikum Mirabegron ist derzeit als Betmiga® erhältlich und zur Behandlung einer hyperaktiven Blase indiziert. Es ist als Tablette mit langsamer Freisetzung in einer 25-mg- und 50-mg-Formulierung erhältlich. Sympathikomimetika sind dafür bekannt, die glatte Muskulatur in mehreren Bereichen des menschlichen Körpers zu entspannen und werden daher zur Inhalation bei Patienten mit Asthma oder, wie für dieses Medikament beschrieben, zur Entspannung der glatten Muskulatur der Blase zur Behandlung von Dranginkontinenz verwendet. β3-Adrenozeptoren vermitteln in menschlichen ventrikulären Kardiomyozyten eine negativ inotrope Wirkung, die der von β1- und β2-adrenergen Rezeptoren entgegengesetzt ist. Im Gegensatz zu Beta1/2-Mimetika, die erhebliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Hypertrophie) haben, schützen Beta3-Mimetika nachweislich vor Hypertrophie und sind bei einigen Patienten nur mit einem gewissen Risiko für Tachykardie und Herzklopfen verbunden.

Sympathikomimetische Agonisten bei Patienten mit MPN mit JAK2-Mutation

BEGRÜNDUNG FÜR DIE DURCHFÜHRUNG DER STUDIE

MPN wird von einer mutierten hämatopoetischen Stammzelle (HSC) initiiert und aufrechterhalten. Das Zusammenspiel zwischen den MPN-HSCs und der Stammzellnische wird zunehmend als entscheidend für die Biologie der Krankheit anerkannt. Dr. Simon Méndez-Ferrer et al. haben zuvor gezeigt, dass Nestin-positive mesenchymale Stammzellen (Nestin+ MSCs) innerhalb der Knochenmarknische von sympathischen Nervenfasern innerviert werden und für die Regulierung normaler HSCs wichtig sind. Neue Erkenntnisse des Labors von Dr. Méndez-Ferrer zeigen, dass diese nestin+ MSCs im Knochenmark von Patienten mit MPN stark reduziert sind.

Darüber hinaus wurde in einem Mausmodell von MPN, das die humane JAK2-V617F-Mutation exprimiert, festgestellt, dass dieser Effekt durch frühe Glia- und Sympathikusschädigung und Apoptose von Nestin+-MSCs verursacht wird, die durch die mutierten HSCs ausgelöst werden. Die In-vivo-Depletion von Nestin+-Zellen beschleunigte die MPN-Progression. Umgekehrt könnte der MPN-Phänotyp umgekehrt werden, indem die sympathische Neuropathie durch die Behandlung mit einem Beta-3-Sympathikomimetikum kompensiert wird. Mäuse mit JAK2-V617F-gesteuertem MPN, die mit einem Beta-3-Sympathomimetika-Agonisten behandelt wurden, stellten nicht nur die Zahl der nestin+ MSCs wieder her, sondern zeigten auch eine Korrektur von Thrombozytose, Neutrophilie und Knochenmarkfibrose und reduzierten wirksam die Zahl mutierter hämatopoetischer Vorläufer im Knochenmark und im peripheren Blut . Somit korrigierten Behandlungen mit einem sympathikomimetischen Beta-3-Agonisten den Schaden, den der MPN-Klon der Stammzellnische zufügte, und führten zu einer dramatischen Verbesserung des MPN-Phänotyps. Daher stellen sympathikomimetische Beta-3-Agonisten einen vielversprechenden neuen therapeutischen Ansatz für MPN dar, indem sie auf die Stammzellnische statt auf den MPN-Klon selbst abzielen.

In Anbetracht der weit verbreiteten und etablierten Sicherheitsbilanz von Beta-3-Sympathikomimetika wurde eine Phase-II-Studie ausgewählt, um das Konzept einer vorteilhaften Wirkung der Beta-Sympathikomimetika-Aktivität auf Nischenzellen des Knochenmarks und durch diese Wirkung auf die Krankheitsmanifestation zu testen MPN-Patienten.