Agonista simpaticomimético em pacientes com neoplasias mieloproliferativas com mutação JAK2

HISTÓRICO DA PATOLOGIA

Neoplasias mieloproliferativas (MPN) são distúrbios clonais de células-tronco caracterizadas por proliferação aberrante das linhagens eritróide, megacariocítica e mielóide. Eles estão associados com diminuição da sobrevida, complicações tromboembólicas, hemorragia e uma tendência inerente à transformação leucêmica. Cerca de 4-6 de 100.000 residentes por ano são diagnosticados com NMP. Atualmente, os NMP são subdivididos em três entidades patológicas: policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF). Três genes são frequentemente mutados no MPN e estão implicados como as mutações fenotípicas: mais de 95% dos pacientes com PV carregam uma mutação somática JAK2-V617F, enquanto cerca de metade dos pacientes com PV restantes (2-3%) exibem mutações em JAK2 exon 12. Assim, quase todos os pacientes com PV têm mutações somáticas no gene JAK2. Os perfis mutacionais de ET e PMF são mais diversos: JAK2-V617F é encontrado em 50-60% dos pacientes, enquanto as mutações recentemente descritas na calreticulina (CALR) ocorrem em 20-25% dos pacientes. Entre 5-8% dos demais pacientes com TE e PMF carregam mutações no receptor de trombopoietina (MPL) e em 10-15% dos pacientes a mutação ainda precisa ser determinada. Testes quantitativos estão agora disponíveis para acompanhar a carga de alelos mutantes de cada um dos alelos mutantes JAK2, CALR e MPL.

ANTECEDENTES DA TERAPIA

Não existe tratamento curativo para NMP, possivelmente com exceção do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), que é aplicável apenas em uma minoria de pacientes. Atualmente, os tratamentos para NMP não são muito eficazes ou extremamente caros. A hidroxiureia tem sido o padrão de tratamento por muitas décadas. Uma redução nas complicações trombóticas pode ser demonstrada em pacientes com NMP de "alto risco" (idade > 60 anos, presença de um evento trombótico prévio), mas a hidroxiureia não tem efeito no curso da doença (sem remissão ou redução substancial da carga de alelos mutantes) . O interferon alfa (IFNα) é um tratamento promissor para PV em estágio inicial e está sendo testado atualmente em estudos de fase III. No entanto, o IFNα nem sempre é bem tolerado e, nos estudos de fase II, apenas uma proporção de pacientes apresentou uma resposta substancial. Ruxolitinib, recentemente aprovado para PMF com esplenomegalia, é eficaz na redução do tamanho do baço e na melhoria da qualidade de vida, mas tem pouco efeito sobre a carga do alelo mutante JAK2-V617F e até agora não foi relatado que induza remissões. O TCTH alogênico é reservado para pacientes com MFP com escore prognóstico ruim. Estes, incluindo os inibidores de JAK2 recentemente desenvolvidos, reduzem os sintomas da doença, mas, com exceção do interferon alfa peguilado (peg-IFNα), têm pouco efeito sobre o tamanho do clone neoplásico e são incapazes de induzir remissões moleculares. Assim, a porcentagem de carga de alelos mutantes nas células hematopoiéticas não muda muito mesmo com o tratamento bem-sucedido quando se considera a redução dos sintomas. Geralmente, espera-se que a redução no tamanho do clone maligno, como um marcador substituto do sucesso do tratamento, tenha o potencial de reduzir a morbidade e resultar em sobrevida prolongada dos pacientes.

NOVO TRATAMENTO

A droga beta-3-simpaticomimética Mirabegron está atualmente disponível como Betmiga® e indicada para tratar a bexiga hiperativa. Está disponível na forma de comprimido de liberação lenta em formulações de 25 mg e 50 mg. Drogas simpaticomiméticas são conhecidas por relaxar o músculo liso em várias áreas do corpo humano e, portanto, são usadas para inalação em pacientes com asma ou conforme descrito para esta droga para relaxar o músculo liso da bexiga para tratar incontinência de urgência. Os adrenoceptores β3 medeiam um efeito inotrópico negativo nos cardiomiócitos ventriculares humanos, que é oposto ao dos receptores adrenérgicos β1 e β2. Ao contrário dos miméticos beta1/2, que têm efeitos colaterais cardiovasculares significativos (incluindo hipertrofia), foi relatado que os miméticos beta3 protegem da hipertrofia e estão associados apenas a algum risco de taquicardia e palpitações em alguns pacientes.

Agonistas simpaticomiméticos em pacientes com MPN com mutação JAK2

RAZÃO PARA REALIZAR O ENSAIO

O MPN é iniciado e mantido a partir de uma célula-tronco hematopoiética (HSC) mutante. A interação entre as MPN HSCs e o nicho de células-tronco é cada vez mais reconhecida como crucial para a biologia da doença. O Dr. Simon Méndez-Ferrer et al demonstraram anteriormente que as células-tronco mesenquimais positivas para nestina (nestina + MSCs) dentro do nicho da medula óssea são inervadas por fibras nervosas simpáticas e são importantes na regulação de HSCs normais. Novas descobertas do laboratório do Dr. Méndez-Ferrer mostram que essas MSCs nestin+ são fortemente reduzidas na medula óssea de pacientes com NMP.

Além disso, em um modelo de camundongo de MPN expressando a mutação JAK2-V617F humana, descobriu-se que esse efeito era causado por danos precoces nos nervos glial e simpático e apoptose de MSCs nestina+ desencadeada pelas HSCs mutantes. A depleção in vivo de células nestina+ acelerou a progressão do NMP. Por outro lado, o fenótipo MPN poderia ser revertido compensando a neuropatia simpática pelo tratamento com um fármaco beta-3-simpaticomimético. Camundongos com MPN conduzido por JAK2-V617F tratados com um agonista beta-3-simpaticomimético não apenas restauraram os números de nestina+ MSCs, mas também mostraram correção de trombocitose, neutrofilia e fibrose da medula óssea, e reduziram eficientemente os números de progenitores hematopoiéticos mutantes na medula óssea e no sangue periférico . Assim, tratamentos com um agonista simpaticomimético beta-3 corrigiram o dano infligido pelo clone MPN no nicho de células-tronco e levaram a uma melhora dramática do fenótipo MPN. Portanto, os agonistas simpaticomiméticos beta-3 representam uma nova abordagem terapêutica promissora para o MPN, visando o nicho de células-tronco em vez do próprio clone de MPN.

Considerando o histórico de segurança amplamente utilizado e estabelecido dos medicamentos simpaticomiméticos beta-3, um estudo de fase II foi selecionado para testar o conceito de um efeito benéfico da atividade simpaticomimética beta nas células do nicho da medula óssea e, por meio desse efeito, na manifestação da doença em pacientes com NMP.