Agonista simpaticomimetico in pazienti con neoplasie mieloproliferative con mutazione JAK2

PRIORITÀ BASSA DI MALATTIA

Le neoplasie mieloproliferative (MPN) sono malattie clonali delle cellule staminali caratterizzate da proliferazione aberrante delle linee eritroidi, megacariocitiche e mieloidi. Sono associati a ridotta sopravvivenza, complicanze tromboemboliche, emorragie e una tendenza intrinseca alla trasformazione leucemica. A circa 4-6 residenti su 100.000 all'anno viene diagnosticata la MPN Attualmente, le MPN sono suddivise in tre entità patologiche: policitemia vera (PV), trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi primaria (PMF). Tre geni sono frequentemente mutati in MPN e sono implicati come mutazioni driver fenotipiche: oltre il 95% dei pazienti con PV è portatore di una mutazione somatica JAK2-V617F, mentre circa la metà dei rimanenti pazienti con PV (2-3%) mostra mutazioni in JAK2 esone 12. Pertanto, quasi tutti i pazienti con PV hanno mutazioni somatiche nel gene JAK2. I profili mutazionali di ET e PMF sono più diversi: JAK2-V617F si trova nel 50-60% dei pazienti, mentre le mutazioni recentemente descritte nella calreticulina (CALR) si verificano nel 20-25% dei pazienti. Tra il 5-8% dei restanti pazienti con ET e PMF sono portatori di mutazioni nel recettore della trombopoietina (MPL) e nel 10-15% dei pazienti la mutazione resta da determinare. Sono ora disponibili test quantitativi per seguire il carico allelico mutante di ciascuno degli alleli mutanti JAK2, CALR e MPL.

CONTESTO DELLA TERAPIA

Non esiste alcun trattamento curativo per l'MPN, forse con l'eccezione del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT), che è applicabile solo in una minoranza di pazienti. Attualmente, i trattamenti per MPN non sono molto efficaci o estremamente costosi. L'idrossiurea è stata lo standard di cura per molti decenni. Una riduzione delle complicanze trombotiche può essere dimostrata nei pazienti con MPN "ad alto rischio" (età >60 anni, presenza di un precedente evento trombotico), ma l'idrossiurea non ha alcun effetto sul decorso della malattia (nessuna remissione o sostanziale riduzione del carico allelico mutante) . L'interferone alfa (IFNα) è un trattamento promettente per il PV in fase iniziale ed è attualmente in fase di sperimentazione in studi di fase III. Tuttavia, l'IFNα non è sempre ben tollerato e negli studi di fase II solo una percentuale di pazienti ha mostrato una risposta sostanziale. Ruxolitinib, recentemente approvato per PMF con splenomegalia, è efficace nel ridurre le dimensioni della milza e migliorare la qualità della vita, ma ha scarso effetto sul carico allelico mutante JAK2-V617F e finora non è stato riportato che induca remissioni. L'HSCT allogenico è riservato ai pazienti con PMF con un punteggio prognostico scarso. Questi, inclusi gli inibitori JAK2 recentemente sviluppati, riducono i sintomi della malattia, ma, ad eccezione dell'interferone alfa pegilato (peg-IFNα), hanno scarso effetto sulla dimensione del clone neoplastico e non sono in grado di indurre remissioni molecolari. Pertanto, la percentuale del carico di alleli mutanti nelle cellule ematopoietiche non cambia molto anche con un trattamento efficace quando si considera la riduzione dei sintomi. Si prevede generalmente che la riduzione delle dimensioni del clone maligno, come marcatore surrogato del successo del trattamento, possa potenzialmente ridurre la morbilità e determinare una sopravvivenza prolungata dei pazienti.

NUOVO TRATTAMENTO

Il farmaco beta-3-simpaticomimetico Mirabegron è attualmente disponibile come Betmiga® e indicato per il trattamento della vescica iperattiva. È disponibile in compresse a rilascio lento in una formulazione da 25 mg e 50 mg. I farmaci simpaticomimetici sono noti per rilassare la muscolatura liscia in diverse aree del corpo umano e sono quindi utilizzati per l'inalazione in pazienti con asma o come descritto per questo farmaco per rilassare la muscolatura liscia della vescica per trattare l'incontinenza da urgenza. I β3-adrenergici mediano un effetto inotropo negativo nei cardiomiociti ventricolari umani, che è opposto a quello dei recettori β1- e β2-adrenergici. A differenza dei beta1/2-mimetici, che hanno effetti collaterali cardiovascolari significativi (inclusa l'ipertrofia), è stato riportato che i beta3-mimetici proteggono dall'ipertrofia e sono associati solo a un certo rischio di tachicardia e palpitazioni in alcuni pazienti.

Agonisti simpaticomimetici in pazienti con MPN mutato JAK2

RAZIONALE PER L'ESECUZIONE DELLA PROVA

L'MPN viene avviato e mantenuto da una cellula staminale ematopoietica mutata (HSC). L'interazione tra le HSC MPN e la nicchia delle cellule staminali è sempre più riconosciuta come cruciale per la biologia della malattia. Dr. Simon Méndez-Ferrer et al, precedentemente dimostrato che le cellule staminali mesenchimali nestina-positive (nestina + MSC) all'interno della nicchia del midollo osseo sono innervate dalle fibre nervose simpatiche e sono importanti nella regolazione delle normali HSC. Nuove scoperte del laboratorio del Dr. Méndez-Ferrer mostrano che queste MSC nestina+ sono fortemente ridotte nel midollo osseo di pazienti con MPN.

Inoltre, in un modello murino di MPN che esprime la mutazione umana JAK2-V617F, questo effetto è risultato essere causato da un danno precoce del nervo gliale e simpatico e dall'apoptosi delle MSC nestina+ innescate dalle HSC mutanti. L'esaurimento in vivo delle cellule nestina+ ha accelerato la progressione dell'MPN. Al contrario, il fenotipo MPN potrebbe essere invertito compensando la neuropatia simpatica mediante il trattamento con un farmaco beta-3-simpaticomimetico. I topi con MPN guidato da JAK2-V617F trattati con un agonista beta-3-simpaticomimetico non solo hanno ripristinato i numeri di MSC nestina+, ma hanno anche mostrato la correzione della trombocitosi, della neutrofilia e della fibrosi del midollo osseo e hanno ridotto in modo efficiente i numeri dei progenitori ematopoietici mutanti nel midollo osseo e nel sangue periferico . Pertanto, i trattamenti con un agonista simpaticomimetico beta-3 hanno corretto il danno inflitto dal clone MPN alla nicchia delle cellule staminali e hanno portato a un notevole miglioramento del fenotipo MPN. Pertanto, gli agonisti simpaticomimetici beta-3 rappresentano un promettente nuovo approccio terapeutico all'MPN prendendo di mira la nicchia delle cellule staminali piuttosto che il clone MPN stesso.

Considerando il track record di sicurezza ampiamente utilizzato e consolidato dei farmaci beta-3-simpaticomimetici, è stato selezionato uno studio di fase II per testare il concetto di un effetto benefico dell'attività beta simpaticomimetica sulle cellule di nicchia del midollo osseo e attraverso questo effetto sulla manifestazione della malattia in Pazienti MPN.