Agonista sympatykomimetyczny u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z mutacją JAK2

TŁO CHOROBY

Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) to choroby klonalnych komórek macierzystych charakteryzujące się nieprawidłową proliferacją linii erytroidalnych, megakariocytarnych i mieloidalnych. Wiążą się one ze zmniejszoną przeżywalnością, powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, krwotokami i wrodzoną tendencją do transformacji białaczkowej. Około 4-6 na 100 000 mieszkańców rocznie diagnozuje się MPN Obecnie MPN dzieli się na trzy jednostki chorobowe: czerwienicę prawdziwą (PV), nadpłytkowość samoistną (ET) i pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF). Trzy geny są często zmutowane w MPN i są uważane za fenotypowe mutacje kierujące: ponad 95% pacjentów z PV jest nosicielami somatycznej mutacji JAK2-V617F, podczas gdy około połowa pozostałych pacjentów z PV (2-3%) wykazuje mutacje w JAK2 ekson 12. Zatem prawie wszyscy pacjenci z PV mają mutacje somatyczne w genie JAK2. Profile mutacyjne ET i PMF są bardziej zróżnicowane: JAK2-V617F stwierdza się u 50-60% pacjentów, podczas gdy niedawno opisane mutacje w kalretikulinie (CALR) występują u 20-25% pacjentów. Między 5-8% pozostałych pacjentów z ET i PMF jest nosicielami mutacji w receptorze trombopoetyny (MPL), au 10-15% pacjentów mutacja pozostaje do ustalenia. Obecnie dostępne są testy ilościowe do śledzenia obciążenia zmutowanym allelem każdego z mutowanych alleli JAK2, CALR i MPL.

TŁO TERAPII

Nie istnieje lekarstwo na MPN, być może z wyjątkiem allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), który ma zastosowanie tylko u mniejszości pacjentów. Obecnie leczenie MPN nie jest zbyt skuteczne lub niezwykle kosztowne. Hydroksymocznik jest standardem opieki od wielu dziesięcioleci. Zmniejszenie powikłań zakrzepowych można wykazać u pacjentów z MPN „wysokiego ryzyka” (wiek >60 lat, obecność wcześniejszego zdarzenia zakrzepowego), ale hydroksymocznik nie ma wpływu na przebieg choroby (brak remisji lub znaczne zmniejszenie obciążenia zmutowanymi allelami) . Interferon alfa (IFNα) jest obiecującym lekiem na wczesne stadium PV i jest obecnie testowany w badaniach III fazy. Jednak IFNα nie zawsze jest dobrze tolerowany iw badaniach fazy II tylko część pacjentów wykazała znaczącą odpowiedź. Ruksolitynib, niedawno zatwierdzony do leczenia PMF ze splenomegalią, skutecznie zmniejsza rozmiar śledziony i poprawia jakość życia, ale ma niewielki wpływ na obciążenie allelem mutanta JAK2-V617F i jak dotąd nie zgłaszano, aby indukował remisje. Allogeniczny HSCT jest zarezerwowany dla pacjentów z PMF ze złym wynikiem prognostycznym. Te, w tym niedawno opracowane inhibitory JAK2, zmniejszają objawy choroby, ale z wyjątkiem pegylowanego interferonu alfa (peg-IFNα) mają niewielki wpływ na wielkość klonu nowotworowego i nie są w stanie wywołać remisji molekularnych. Zatem procent obciążenia zmutowanymi allelami w komórkach krwiotwórczych nie zmienia się zbytnio, nawet po skutecznym leczeniu, biorąc pod uwagę redukcję objawów. Ogólnie oczekuje się, że zmniejszenie wielkości złośliwego klonu, jako zastępczy wskaźnik powodzenia leczenia, będzie miało potencjał zmniejszenia chorobowości i wydłużenia przeżycia pacjentów.

NOWOCZESNA KURACJA

Beta-3-sympatykomimetyk Mirabegron jest obecnie dostępny jako Betmiga® i jest wskazany w leczeniu nadreaktywnego pęcherza. Jest dostępny w postaci tabletek o powolnym uwalnianiu w postaci 25 mg i 50 mg. Wiadomo, że leki sympatykomimetyczne rozluźniają mięśnie gładkie w kilku obszarach ludzkiego ciała i dlatego są stosowane do inhalacji u pacjentów z astmą lub, jak opisano dla tego leku, do rozluźniania mięśni gładkich pęcherza w leczeniu nietrzymania moczu z parcia. Receptory β3-adrenergiczne pośredniczą w ujemnym działaniu inotropowym w ludzkich kardiomiocytach komorowych, co jest przeciwieństwem receptorów β1- i β2-adrenergicznych. W przeciwieństwie do beta1/2-mimetyków, które mają znaczące skutki uboczne w układzie sercowo-naczyniowym (w tym przerost), doniesiono, że beta3-mimetyki chronią przed przerostem i są związane tylko z pewnym ryzykiem tachykardii i kołatania serca u niektórych pacjentów.

Agoniści sympatykomimetyków u pacjentów z MPN z mutacją JAK2

UZASADNIENIE PRZEPROWADZENIA BADANIA

MPN jest inicjowany i utrzymywany ze zmutowanej hematopoetycznej komórki macierzystej (HSC). Wzajemne oddziaływanie między MPN HSC a niszą komórek macierzystych jest coraz częściej uznawane za kluczowe dla biologii choroby. Dr Simon Méndez-Ferrer i wsp. wcześniej wykazali, że mezenchymalne komórki macierzyste z dodatnim wynikiem nestyny ​​(MSC nestyna+) w niszy szpiku kostnego są unerwione przez współczulne włókna nerwowe i są ważne w regulacji prawidłowych HSC. Nowe odkrycia laboratorium dr Méndez-Ferrer pokazują, że te nestyny+ MSC są silnie zredukowane w szpiku kostnym pacjentów z MPN.

Ponadto w mysim modelu MPN wykazującym ekspresję ludzkiej mutacji JAK2-V617F stwierdzono, że efekt ten jest spowodowany uszkodzeniem wczesnego gleju i współczulnego nerwu oraz apoptozą nestyny ​​+ MSC wywołaną przez zmutowane HSC. Wyczerpanie in vivo komórek nestin+ przyspieszyło progresję MPN. I odwrotnie, fenotyp MPN można odwrócić, kompensując neuropatię współczulną przez leczenie lekiem beta-3-sympatykomimetycznym. Myszy z MPN sterowanym przez JAK2-V617F leczone agonistą beta-3-sympatykomimetycznym nie tylko przywróciły liczbę nestin + MSC, ale także wykazały korektę małopłytkowości, neutrofilii i zwłóknienia szpiku kostnego oraz skutecznie zmniejszyły zmutowane hematopoetyczne liczby progenitorowe w szpiku kostnym i krwi obwodowej . Zatem leczenie agonistą sympatykomimetycznym beta-3 naprawiło szkody wyrządzone przez klon MPN niszy komórek macierzystych i doprowadziło do radykalnej poprawy fenotypu MPN. Dlatego agoniści sympatykomimetyków beta-3 stanowią obiecujące nowe podejście terapeutyczne do MPN poprzez celowanie w niszę komórek macierzystych, a nie w sam klon MPN.

Biorąc pod uwagę szeroko stosowane i ugruntowane bezpieczeństwo leków beta-3-sympatykomimetycznych, wybrano badanie II fazy w celu przetestowania koncepcji korzystnego wpływu aktywności beta-sympatykomimetyków na komórki niszowe szpiku kostnego i poprzez ten wpływ na manifestację choroby w pacjenci MPN.