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具有 JAK2 突变的骨髓增生性肿瘤患者的拟交感神经激动剂

2019年5月13日 更新者：Swiss Group for Clinical Cancer Research

拟交感神经激动剂对 JAK2 突变骨髓增生性肿瘤患者病程和突变等位基因负荷的影响。多中心 II 期试验。

这项 II 期研究的目的是测试治疗骨髓增生性肿瘤 (MPN)（一种骨髓疾病）患者的新概念。 目前尚无治愈方法，MPN 是一组慢性白血病（血癌），患者会产生过多的血细胞。 这些增加的血细胞数量会给患者带来问题，例如出血或血栓形成，一些患者可能会发展为急性白血病，这是一种危及生命的疾病。 大多数 MPN 患者都有一种称为 JAK2-V617F 的基因突变。 这种疾病由突变的 MPN 干细胞维持，这些干细胞位于骨髓中称为“壁龛”的特殊位置。 这些壁龛需要与神经系统相连。 新发现表明，这些连接因突变的 MPN 干细胞的存在而被破坏。 研究小组发现，一些药物（β3-拟交感神经药）可以恢复这些受损的生态位，同时减少 MPN 小鼠模型中的 MPN 疾病表现。 这种拟交感神经药物已经被用于治疗哮喘或膀胱过度活动症患者。 这些药物已显示只有很少的副作用。 该研究在 39 名携带 JAK2-V617F 突变的患者中测试了 β-3-拟交感神经药 Mirabegron (Betmiga®) 对 MPN 疾病的影响。 假设是米拉贝隆将对骨髓生态位细胞产生有益影响，从而改善 MPN 患者的疾病表现。 这项研究应该提供一个快速的答案，即针对小生境细胞的神经系统是否对 MPN 患者有用，并保证在更大规模和更长期的研究中进行测试。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

疾病背景

骨髓增生性肿瘤 (MPN) 是克隆性干细胞疾病，其特征是红细胞系、巨核细胞系和骨髓系的异常增殖。 它们与存活率降低、血栓栓塞并发症、出血和白血病转化的内在倾向有关。 每年 100'000 名居民中约有 4-6 人被诊断患有 MPN 目前，MPN 被细分为三种疾病实体：真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF)。 三个基因在 MPN 中经常发生突变，并被认为是表型驱动突变：超过 95% 的 PV 患者携带体细胞 JAK2-V617F 突变，而其余 PV 患者中约有一半 (2-3%) 显示 JAK2 突变外显子 12。因此，几乎所有 PV 患者的 JAK2 基因都有体细胞突变。 ET 和 PMF 的突变谱更加多样化：JAK2-V617F 存在于 50-60% 的患者中，而最近描述的钙网蛋白 (CALR) 突变发生在 20-25% 的患者中。 其余 5-8% 的 ET 和 PMF 患者携带血小板生成素受体 (MPL) 突变，10-15% 的患者突变仍有待确定。 现在可以进行定量测试来跟踪每个 JAK2、CALR 和 MPL 突变等位基因的突变等位基因负荷。

治疗背景

MPN 尚无治愈方法，异基因造血干细胞移植 (HSCT) 可能除外，后者仅适用于少数患者。 目前，MPN 的治疗不是很有效，或者非常昂贵。 几十年来，羟基脲一直是护理标准。 在“高风险”MPN 患者（年龄 >60，既往有血栓事件）中可以证明血栓并发症减少，但羟基脲对病程没有影响（突变等位基因负荷没有缓解或显着减少） . 干扰素 α (IFNα) 是一种很有前途的早期 PV 治疗方法，目前正在 III 期研究中进行测试。 然而，IFNα 的耐受性并不总是很好，在 II 期研究中，只有一部分患者表现出明显的反应。 Ruxolitinib 最近被批准用于伴有脾肿大的 PMF，可有效减小脾脏大小和改善生活质量，但对 JAK2-V617F 突变等位基因负荷影响不大，迄今为止尚未有诱导缓解的报道。 同种异体 HSCT 保留给预后评分差的 PMF 患者。 包括最近开发的 JAK2 抑制剂在内的这些药物可减轻疾病的症状，但除聚乙二醇干扰素 α (peg-IFNα) 外，它们对肿瘤克隆的大小几乎没有影响，并且无法诱导分子缓解。 因此，在考虑症状减轻时，即使治疗成功，造血细胞中突变等位基因负荷的百分比也不会发生太大变化。 人们普遍认为，作为治疗成功的替代标志，恶性克隆大小的减少将有可能降低发病率并延长患者的生存期。

新疗法

β-3-拟交感神经药物 Mirabegron 目前以 Betmiga® 的形式出售，用于治疗膀胱过度活动症。 它可作为 25 毫克和 50 毫克配方的缓释片剂使用。 已知拟交感神经药物可松弛人体多个区域的平滑肌，因此可用于哮喘患者的吸入，或如该药物所述，可松弛膀胱平滑肌以治疗急迫性尿失禁。 β3-肾上腺素能受体在人心室心肌细胞中介导负性肌力作用，这与 β1- 和 β2- 肾上腺素能受体的作用相反。 与具有显着心血管副作用（包括肥大）的 beta1/2 模拟物不同，据报道，beta3 模拟物可防止肥大，并且仅与某些患者的心动过速和心悸的某些风险相关。

JAK2 突变 MPN 患者的拟交感激动剂

进行试验的理由

MPN 由突变的造血干细胞 (HSC) 启动和维持。 MPN HSC 和干细胞生态位之间的相互作用越来越被认为对该疾病的生物学至关重要。 Simon Méndez-Ferrer 博士等人之前证明，骨髓生态位内的巢蛋白阳性间充质干细胞 (nestin+ MSC) 受交感神经纤维支配，对调节正常 HSC 很重要。 Méndez-Ferrer 博士实验室的新发现表明，MPN 患者骨髓中的这些 nestin+ MSCs 明显减少。

此外，在表达人 JAK2-V617F 突变的 MPN 小鼠模型中，发现这种效应是由突变 HSC 触发的早期神经胶质和交感神经损伤以及巢蛋白 + MSC 凋亡引起的。 巢蛋白+ 细胞的体内消耗加速了 MPN 进展。 相反，MPN 表型可以通过用 beta-3-拟交感神经药物治疗来补偿交感神经病变来逆转。 用 β-3-拟交感神经激动剂治疗患有 JAK2-V617F 驱动的 MPN 的小鼠不仅恢复了巢蛋白 + MSCs 数量，而且还显示出血小板增多症、中性粒细胞增多症和骨髓纤维化得到纠正，并有效减少了骨髓和外周血中的突变造血祖细胞数量. 因此，用 beta-3 拟交感神经激动剂治疗纠正了 MPN 克隆对干细胞生态位造成的损害，并导致 MPN 表型的显着改善。 因此，β-3 拟交感神经激动剂通过靶向干细胞生态位而不是 MPN 克隆本身，代表了一种有前途的 MPN 新治疗方法。

考虑到 β-3-拟交感神经药物广泛使用和建立的安全跟踪记录，已选择一项 II 期研究来测试 β-拟交感神经活性对骨髓生态位细胞的有益作用的概念，以及通过这种作用对疾病表现的影响MPN 患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

39

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 瑞士
      • Aarau、瑞士、CH-5001
        • Kantonsspital Aarau
      • Basel、瑞士、CH-4031
        • Universitaetsspital-Basel
      • Bellinzona、瑞士、CH-6500
        • Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale San Giovanni
      • Bern、瑞士、CH-3010
        • Inselspital Bern
      • Genève 14、瑞士、1211
        • Hôpitaux Universitaires de Genève
      • Lausanne、瑞士、1011
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV
      • Liestal、瑞士、CH-4410
        • Kantonsspital Liestal
      • Luzern、瑞士、CH-6000
        • Kantonsspital Luzern
      • Münsterlingen、瑞士、8596
        • Kantonsspital Münsterlingen
      • Zurich、瑞士、CH-8091
        • UniversitätsSpital Zürich
      • Zürich、瑞士、8063
        • Stadtspital Triemli

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • JAK2-V617F 阳性 ET、PV 或 PMF 在初步诊断或预处理时经组织学或细胞学确诊
  • 研究开始时外周血中 JAK2-V617F 突变等位基因负荷 > 20%
  • 患者必须在注册前给予书面知情同意
  • 世卫组织绩效状况 0-2
  • 年龄 ≥ 18 岁
  • 足够的血液学值：中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥ 100 x 109/ L
  • 足够的肝功能：胆红素 ≤ 1.5 x ULN，AST/ALT/AP ≤ 2.5 x ULN
  • 足够的肾功能（根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 > 50 mL/min）
  • 妇女不哺乳。 有生育能力的女性正在使用有效的避孕措施，未怀孕并同意在参与试验期间和之后的 28 天内不怀孕。 所有有生育能力的女性都需要在纳入试验前（7 天内）进行阴性妊娠试验。 男性同意在参与试验期间和之后的 28 天内不再生育孩子。
  • 患者的依从性和地理上的接近性允许进行适当的分期和随访。

排除标准：

  • 白血病转化（血液、骨髓或髓外部位原始细胞 >20%）
  • 糖尿病神经病变
  • 严重或不受控制的心血管疾病（充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV、不稳定型心绞痛、过去 12 个月内的心肌梗塞病史、已知的心律失常包括房颤或 QT 间期延长
  • 不受控制的高血压
  • 在进入试验前 3 个月内用 IFNα 治疗 ET、PV 或 PMF 或用 JAK 抑制剂如 ruxolitinib 治疗 PMF。
  • 5 年内既往恶性肿瘤，经过充分治疗的原位宫颈癌或局部非黑色素瘤皮肤癌除外。
  • 精神障碍阻碍了对试验相关主题信息的理解，给予知情同意或干扰口服药物摄入的依从性。
  • 造血干细胞移植治疗
  • 入组前2个月内同时接受细胞减灭药物、其他实验药物或其他抗癌治疗以及临床试验治疗。
  • 任何可能损害患者参与试验能力的严重基础疾病（由研究者判断）（例如 活动性自身免疫性疾病、不受控制的糖尿病、不受控制的感染（HIV、乙型肝炎和丙型肝炎）。
  • 已知对试验药物过敏或对试验药物的任何其他成分过敏。
  • 根据批准的产品信息，禁忌与试验药物一起使用的任何合并药物。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：手臂米拉贝隆
米拉贝隆治疗至少 24 周，第一周初始剂量为每天 25 毫克，随后在剩余治疗期间每天服用 50 毫克米拉贝隆。
药品：米拉贝隆
第一周每天 25 毫克，随后在剩余治疗期间每天 50 毫克米拉贝隆。
其他名称：
  • 必米加®

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
24 周时突变等位基因负担减少 ≥ 50%。
大体时间：在 24 周
该试验的主要终点是 24 周时突变等位基因负担减少 ≥ 50% (Red-50@24)。 如果患者在注册后 24 周±4 周内与基线相比显示 JAK2-V617F 等位基因负荷减少 50% 或更多，并且之前没有开始新的 MPN 治疗，则患者被定义为该终点的成功。 所有其他可评估的患者将被视为该终点的失败。
在 24 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
突变等位基因负担减少 ≥ 50%
大体时间：在 12 周
12 周时突变等位基因负担减少 ≥ 50%（Red-50@12），定义方式与主要终点相同，但在注册后 12 周±4 周时进行评估。
在 12 周
突变等位基因负担减少 ≥ 25%
大体时间：在 24 周
24 周时突变等位基因负担减少 ≥ 25%（Red-25@24）：如果患者显示 Jak2-V617F 等位基因负担减少 25，则患者被定义为 Red-25@24 终点成功与基线相比，注册后 24 周±4 周的百分比或更多，如果他们之前没有开始新的 MPN 治疗。 所有其他可评估的患者将被视为该终点的失败。
在 24 周
突变等位基因负担减少 ≥ 25%
大体时间：在 12 周
12 周时突变等位基因负担减少 ≥ 25% (Red-25@12)，定义方式与 Red-25@24 终点相同，但在注册后 12 周 ± 4 周时进行评估。
在 12 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Swiss Group for Clinical Cancer Research

调查人员

  • 学习椅：Jakob R. Passweg, Prof、University Hospital, Basel, Switzerland
  • 学习椅：Radek Skoda, Prof、University Hospital, Basel, Switzerland

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年4月1日

初级完成 (实际的)

2016年12月1日

研究完成 (实际的)

2016年12月1日

研究注册日期

首次提交

2014年12月4日

首先提交符合 QC 标准的

2014年12月5日

首次发布 (估计)

2014年12月8日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年5月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年5月13日

最后验证

2019年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • SAKK 33/14

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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