Sympatikomimetisk agonist hos pasienter med myeloproliferative neoplasmer med JAK2-mutasjon

SYKDOMSBAKGRUNN

Myeloproliferative neoplasmer (MPN) er klonale stamcellelidelser karakterisert ved avvikende spredning av erytroide, megakaryocytiske og myeloide avstamninger. De er assosiert med redusert overlevelse, tromboemboliske komplikasjoner, blødninger og en iboende tendens til leukemisk transformasjon. Omtrent 4-6 av 100 000 innbyggere per år diagnostiseres med MPN For tiden er MPN delt inn i tre sykdomsenheter: polycytemia vera (PV), essensiell trombocytemi (ET) og primær myelofibrose (PMF). Tre gener er ofte mutert i MPN og er implisert for å være de fenotypiske drivermutasjonene: mer enn 95 % av PV-pasientene bærer en somatisk JAK2-V617F-mutasjon, mens omtrent halvparten av de gjenværende PV-pasientene (2-3 %) viser mutasjoner i JAK2 exon 12. Dermed har nesten alle pasienter med PV somatiske mutasjoner i JAK2-genet. Mutasjonsprofilene til ET og PMF er mer forskjellige: JAK2-V617F finnes hos 50-60 % av pasientene, mens de nylig beskrevne mutasjonene i calreticulin (CALR) forekommer hos 20-25 % av pasientene. Mellom 5-8 % av de gjenværende ET- og PMF-pasientene bærer mutasjoner i trombopoietinreseptoren (MPL), og hos 10-15 % av pasienten gjenstår mutasjonen å bestemme. Kvantitative tester er nå tilgjengelige for å følge mutant allelbyrden til hver av JAK2-, CALR- og MPL-mutantallelene.

TERAPI BAKGRUNN

Det finnes ingen kurativ behandling for MPN, muligens med unntak av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), som kun er aktuelt hos et mindretall av pasientene. Foreløpig er behandlinger for MPN ikke særlig effektive, eller ekstremt kostbare. Hydroxyurea har vært standarden for omsorg i mange tiår. En reduksjon i trombotiske komplikasjoner kan påvises hos "høyrisiko" MPN-pasienter (alder >60, tilstedeværelse av en tidligere trombotisk hendelse), men hydroksyurea har ingen effekt på sykdomsforløpet (ingen remisjon eller vesentlig reduksjon av mutant allelbyrden) . Interferon alfa (IFNα) er en lovende behandling for tidlig stadium PV og testes for tiden i fase III-studier. IFNα tolereres imidlertid ikke alltid godt og i fase II-studier viste bare en andel av pasientene en betydelig respons. Ruxolitinib, nylig godkjent for PMF med splenomegali, er effektivt for å redusere miltstørrelsen og forbedre livskvaliteten, men har liten effekt på JAK2-V617F mutant allelbyrden og har så langt ikke blitt rapportert å indusere remisjoner. Allogen HSCT er reservert for pasienter med PMF med dårlig prognostisk skåre. Disse inkludert de nylig utviklede JAK2-hemmerne reduserer symptomene på sykdommen, men med unntak av pegylert interferon alfa (peg-IFNα), har liten effekt på størrelsen på den neoplastiske klonen og er ikke i stand til å indusere molekylære remisjoner. Dermed endres ikke prosentandelen av mutant allelbelastning i hematopoietiske celler mye selv med vellykket behandling når man vurderer symptomreduksjon. Det forventes generelt at reduksjon i størrelsen på den ondartede klonen, som en surrogatmarkør for behandlingssuksess, vil ha potensial til å redusere sykelighet og resultere i forlenget overlevelse av pasienter.

ROMAN BEHANDLING

Det beta-3-sympatikomimetiske stoffet Mirabegron er for tiden tilgjengelig som Betmiga® og indisert for å behandle hyperaktiv blære. Den er tilgjengelig som en tablett med langsom frigjøring i en 25 mg og 50 mg formulering. Sympatikomimetiske legemidler er kjent for å slappe av den glatte muskulaturen i flere områder av menneskekroppen og brukes derfor til inhalasjon hos pasienter med astma eller som beskrevet for dette legemidlet for å slappe av den glatte muskulaturen i blæren for å behandle tranginkontinens. β3-Adrenoceptorer medierer en negativ inotrop effekt i humane ventrikulære kardiomyocytter, som er motsatt av β1- og β2-adrenerge reseptorer. I motsetning til beta1/2-mimetika, som har betydelige kardiovaskulære bivirkninger (inkludert hypertrofi), har beta3-mimetika blitt rapportert å beskytte mot hypertrofi og er bare assosiert med en viss risiko for takykardi og hjertebank hos noen pasienter.

Sympatikomimetiske agonister hos pasienter med JAK2-mutert MPN

BAKGRUNN FOR UTFØRELSE AV PRØVEN

MPN initieres og vedlikeholdes fra en mutert hematopoietisk stamcelle (HSC). Samspillet mellom MPN HSCs og stamcelle-nisjen blir i økende grad anerkjent som avgjørende for sykdommens biologi. Dr. Simon Méndez-Ferrer et al, har tidligere vist at nestin-positive mesenkymale stamceller (nestin+ MSCs) i benmargsnisjen innerveres av sympatiske nervefibre og er viktige for å regulere normale HSCs. Nye funn fra Dr. Méndez-Ferrers laboratorium viser at disse nestin+ MSCene er sterkt redusert i benmargen fra pasienter med MPN.

Videre, i en musemodell av MPN ​​som uttrykker den humane JAK2-V617F-mutasjonen, ble denne effekten funnet å være forårsaket av tidlig glial- og sympatisk nerveskade og apoptose av nestin+ MSC-er utløst av mutante HSC-er. In vivo uttømming av nestin+-celler akselererte MPN-progresjon. Motsatt kan MPN-fenotypen reverseres ved å kompensere for den sympatiske nevropatien ved behandling med et beta-3-sympatikomimetisk legemiddel. Mus med JAK2-V617F-drevet MPN behandlet med en beta-3-sympatikomimetisk agonist gjenopprettet ikke bare nestin+ MSCs-tall, men viste også korreksjon av trombocytose, nøytrofili og benmargsfibrose, og reduserte effektivt mutant hematopoetisk stammarg-antall og peripherne blodmarg. . Dermed korrigerte behandlinger med en beta-3-sympatikomimetisk agonist skaden påført av MPN-klonen på stamcellenisjen og førte til en dramatisk forbedring av MPN-fenotypen. Derfor representerer beta-3-sympatikomimetiske agonister en lovende ny terapeutisk tilnærming til MPN ved å målrette mot stamcellenisjen i stedet for selve MPN-klonen.

Tatt i betraktning den mye brukte og etablerte sikkerhetshistorien for beta-3-sympatikomimetiske legemidler, er en fase II-studie valgt for å teste konseptet med en gunstig effekt av beta-sympatikomimetisk aktivitet på benmargsnisjeceller og gjennom denne effekten på sykdomsmanifestasjonen i MPN-pasienter.