Симпатикомиметический агонист у больных миелопролиферативными новообразованиями с JAK2-мутацией

ПРЕДПОСЫЛКА ЗАБОЛЕВАНИЯ

Миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой клональные заболевания стволовых клеток, характеризующиеся аберрантной пролиферацией эритроидных, мегакариоцитарных и миелоидных ростков. Они связаны со снижением выживаемости, тромбоэмболическими осложнениями, кровотечениями и врожденной тенденцией к лейкемической трансформации. Около 4-6 из 100 000 жителей в год диагностируют МПН. В настоящее время МПН подразделяют на три нозологические формы: истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Три гена часто мутируют при МПН и считаются фенотипическими драйверными мутациями: более 95% пациентов с ИП несут соматическую мутацию JAK2-V617F, в то время как около половины оставшихся пациентов с ИП (2-3%) обнаруживают мутации в JAK2. экзон 12. Таким образом, почти все больные ИП имеют соматические мутации в гене JAK2. Мутационные профили ЭТ и ПМФ более разнообразны: JAK2-V617F обнаруживается у 50-60% пациентов, тогда как недавно описанные мутации кальретикулина (CALR) встречаются у 20-25% пациентов. От 5 до 8% оставшихся пациентов с ЭТ и ПМФ несут мутации в рецепторе тромбопоэтина (MPL), а у 10-15% пациентов мутацию еще предстоит определить. Теперь доступны количественные тесты для отслеживания нагрузки мутантных аллелей каждого из мутантных аллелей JAK2, CALR и MPL.

ПРЕДПОСЫЛКИ ТЕРАПИИ

Лечебного лечения МПН не существует, возможно, за исключением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая применима только у меньшинства пациентов. В настоящее время лечение МПН не очень эффективно или чрезвычайно дорого. Гидроксимочевина была стандартом лечения на протяжении многих десятилетий. Снижение тромботических осложнений может быть продемонстрировано у пациентов с МПН «высокого риска» (возраст > 60 лет, наличие предшествующего тромботического события), но гидроксимочевина не влияет на течение заболевания (отсутствие ремиссии или существенное снижение бремени мутантных аллелей). . Интерферон-альфа (IFNα) является многообещающим средством лечения ранней стадии PV и в настоящее время проходит испытания в исследованиях фазы III. Однако IFNα не всегда хорошо переносится, и в исследованиях фазы II только у части пациентов наблюдался существенный ответ. Руксолитиниб, недавно одобренный для лечения ПМФ со спленомегалией, эффективен в уменьшении размера селезенки и улучшении качества жизни, но мало влияет на бремя мутантного аллеля JAK2-V617F, и до сих пор не сообщалось о том, что он вызывает ремиссию. Аллогенная ТГСК предназначена для пациентов с ПМФ с плохим прогностическим показателем. Они, в том числе недавно разработанные ингибиторы JAK2, уменьшают симптомы заболевания, но, за исключением пегилированного интерферона альфа (пег-ИФНα), мало влияют на размер неопластического клона и не способны индуцировать молекулярные ремиссии. Таким образом, процентное содержание мутантных аллелей в гемопоэтических клетках существенно не меняется даже при успешном лечении с учетом уменьшения симптомов. Обычно ожидается, что уменьшение размера злокачественного клона, как суррогатного маркера успеха лечения, может снизить заболеваемость и привести к увеличению выживаемости пациентов.

НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Бета-3-симпатикомиметик мирабегрон в настоящее время доступен как Бетмига® и показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Он доступен в виде таблеток с медленным высвобождением в дозировке 25 мг и 50 мг. Известно, что симпатикомиметики расслабляют гладкую мускулатуру в нескольких областях человеческого тела и поэтому используются для ингаляций у пациентов с астмой или, как описано для этого лекарственного средства, для расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря при лечении императивного недержания мочи. β3-адренорецепторы опосредуют отрицательный инотропный эффект в желудочковых кардиомиоцитах человека, противоположный действию β1- и β2-адренорецепторов. В отличие от бета1/2-миметиков, которые имеют серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты (включая гипертрофию), бета3-миметики, как сообщается, защищают от гипертрофии и связаны только с некоторым риском тахикардии и сердцебиения у некоторых пациентов.

Симпатикомиметические агонисты у пациентов с МПН с мутацией JAK2

ОБОСНОВАНИЕ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

MPN инициируется и поддерживается мутировавшими гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC). Взаимодействие между HSC MPN и нишей стволовых клеток все чаще признается решающим для биологии заболевания. Доктор Симон Мендес-Феррер и др. ранее продемонстрировали, что нестин-позитивные мезенхимальные стволовые клетки (нестин+ МСК) в нише костного мозга иннервируются симпатическими нервными волокнами и играют важную роль в регуляции нормальных ГСК. Новые результаты, полученные в лаборатории доктора Мендес-Феррера, показывают, что эти нестин+ МСК сильно снижены в костном мозге у пациентов с МПН.

Кроме того, в мышиной модели МПН, экспрессирующей мутацию человеческого JAK2-V617F, было обнаружено, что этот эффект вызывается ранним повреждением глии и симпатического нерва и апоптозом нестин+ МСК, запускаемым мутантными ГСК. In vivo истощение нестин+ клеток ускоряло прогрессирование MPN. И наоборот, фенотип MPN можно было бы обратить вспять, компенсировав симпатическую невропатию лечением бета-3-симпатикомиметиками. Мыши с MPN, управляемой JAK2-V617F, получавшие бета-3-симпатикомиметический агонист, не только восстанавливали количество нестин+ МСК, но также демонстрировали коррекцию тромбоцитоза, нейтрофилии и фиброза костного мозга, а также эффективно снижали количество мутантных гемопоэтических предшественников в костном мозге и периферической крови. . Таким образом, лечение бета-3 симпатикомиметическим агонистом корректировало повреждение, вызванное клоном MPN в нише стволовых клеток, и приводило к резкому улучшению фенотипа MPN. Таким образом, бета-3 симпатикомиметические агонисты представляют собой многообещающий новый терапевтический подход к MPN, нацеленный на нишу стволовых клеток, а не на сам клон MPN.

Принимая во внимание широко используемый и установленный послужной список безопасности бета-3-симпатикомиметиков, исследование фазы II было выбрано для проверки концепции благотворного влияния бета-симпатикомиметиков на клетки ниш костного мозга и посредством этого воздействия на проявления заболевания у больные МПН.