Sympatomimeettinen agonisti potilailla, joilla on myeloproliferatiivisia kasvaimia, joissa on JAK2-mutaatio

SAIRAUDEN TAUSTAA

Myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN) ovat klonaalisia kantasolusairauksia, joille on ominaista erytroidi-, megakaryosyytti- ja myeloidilinjojen poikkeava proliferaatio. Ne liittyvät eloonjäämisen vähenemiseen, tromboembolisiin komplikaatioihin, verenvuotoon ja luontaiseen taipumukseen leukeemiseen transformaatioon. Noin 4-6:lla 100 000 asukkaasta vuodessa diagnosoidaan MPN. Tällä hetkellä MPN on jaettu kolmeen sairauskokonaisuuteen: polycythemia vera (PV), essentiaalinen trombosytemia (ET) ja primaarinen myelofibroosi (PMF). Kolme geeniä mutatoituu usein MPN:ssä, ja ne ovat osallisena fenotyyppisinä kuljettajamutaatioina: yli 95 prosentilla PV-potilaista on somaattinen JAK2-V617F-mutaatio, kun taas noin puolella jäljellä olevista PV-potilaista (2-3 %) on mutaatioita JAK2:ssa. eksoni 12. Siten lähes kaikilla potilailla, joilla on PV, on somaattisia mutaatioita JAK2-geenissä. ET:n ja PMF:n mutaatioprofiilit ovat monipuolisempia: JAK2-V617F:ää löytyy 50-60 %:lla potilaista, kun taas äskettäin kuvatut kalretikuliinin (CALR) mutaatiot esiintyvät 20-25 %:lla potilaista. 5-8 %:lla jäljellä olevista ET- ja PMF-potilaista on mutaatioita trombopoietiinireseptorissa (MPL) ja 10-15 %:lla potilaista mutaatio on vielä määrittämättä. Kvantitatiiviset testit ovat nyt saatavilla kunkin JAK2-, CALR- ja MPL-mutanttialleelin mutanttialleelitaakan seuraamiseksi.

TERAPIA TAUSTA

MPN:lle ei ole parantavaa hoitoa, lukuun ottamatta allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT), jota voidaan soveltaa vain pienemmälle osalle potilaista. Tällä hetkellä MPN:n hoidot eivät ole kovin tehokkaita tai erittäin kalliita. Hydroksiurea on ollut hoidon standardi vuosikymmeniä. Tromboottisten komplikaatioiden väheneminen voidaan osoittaa "korkean riskin" MPN-potilailla (ikä> 60, aikaisempi tromboottinen tapahtuma), mutta hydroksiurealla ei ole vaikutusta taudin kulumiseen (ei remissiota tai mutanttien alleelitaakan merkittävä väheneminen) . Interferoni alfa (IFNa) on lupaava hoito varhaisen vaiheen PV:lle, ja sitä testataan parhaillaan vaiheen III tutkimuksissa. IFNa ei kuitenkaan aina ole hyvin siedetty, ja vaiheen II tutkimuksissa vain osa potilaista osoitti merkittävää vastetta. Ruksolitinibi, joka on äskettäin hyväksytty splenomegaliaan liittyvään PMF:ään, vähentää tehokkaasti pernan kokoa ja parantaa elämänlaatua, mutta sillä on vain vähän vaikutusta JAK2-V617F-mutanttialleelitaakkaan, eikä sen ole toistaiseksi raportoitu aiheuttavan remissioita. Allogeeninen HSCT on varattu potilaille, joilla on PMF ja joilla on huono ennustepiste. Nämä, mukaan lukien äskettäin kehitetyt JAK2-inhibiittorit, vähentävät taudin oireita, mutta pegyloitua interferoni alfaa (peg-IFNa) lukuun ottamatta niillä on vain vähän vaikutusta neoplastisen kloonin kokoon eivätkä ne pysty indusoimaan molekyylien remissioita. Siten mutanttien alleelitaakan prosenttiosuus hematopoieettisissa soluissa ei muutu paljoa edes onnistuneella hoidolla, kun harkitaan oireiden vähentämistä. Yleisesti odotetaan, että pahanlaatuisen kloonin koon pieneneminen hoidon onnistumisen korvikemarkkerina voi vähentää sairastuvuutta ja johtaa potilaiden eloonjäämisen pidentämiseen.

UUSI HOITO

Beeta-3-sympatomimeettinen lääke Mirabegron on tällä hetkellä saatavana nimellä Betmiga® ja se on tarkoitettu hyperaktiivisen virtsarakon hoitoon. Sitä on saatavana hitaasti vapauttavana tablettina 25 mg:n ja 50 mg:n muodoissa. Sympatomimeettisten lääkkeiden tiedetään rentouttavan sileitä lihaksia useilla ihmiskehon alueilla, ja siksi niitä käytetään inhalaatioon astmapotilailla tai tämän lääkkeen yhteydessä kuvatulla tavalla virtsarakon sileän lihaksen rentouttamiseen pakkoinkontinenssin hoitoon. β3-adrenoseptorit välittävät negatiivista inotrooppista vaikutusta ihmisen kammioiden sydänlihassoluissa, mikä on päinvastainen kuin β1- ja β2-adrenergiset reseptorit. Toisin kuin beeta1/2-mimeetit, joilla on merkittäviä kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia (mukaan lukien hypertrofia), beeta3-mimeettien on raportoitu suojaavan hypertrofialta ja niihin liittyy vain takykardian ja sydämentykytysten riski joillakin potilailla.

Sympatomimeettiset agonistit potilailla, joilla on JAK2-mutatoitu MPN

PERUSTELUT KOKEILUJEN SUORITTAMISEEN

MPN aloitetaan ja sitä ylläpidetään mutatoidusta hematopoieettisesta kantasolusta (HSC). MPN HSC:iden ja kantasolualueen välinen vuorovaikutus tunnustetaan yhä enemmän taudin biologian kannalta ratkaisevaksi. Tohtori Simon Méndez-Ferrer ym. osoittivat aiemmin, että nestin-positiiviset mesenkymaaliset kantasolut (nestiini+MSC:t) luuytimen kapeassa hermottuvat sympaattisten hermosäikeiden avulla ja ovat tärkeitä normaaleiden HSC:iden säätelyssä. Tohtori Méndez-Ferrerin laboratorion uudet havainnot osoittavat, että nämä nestin+ MSC:t ovat voimakkaasti vähentyneet MPN-potilaiden luuytimessä.

Lisäksi ihmisen JAK2-V617F-mutaatiota ilmentävän MPN:n hiirimallissa tämän vaikutuksen havaittiin johtuvan varhaisesta glia- ja sympaattisen hermovauriosta ja mutantti-HSC:iden laukaisemasta nestin+ MSC:iden apoptoosista. Nestin+-solujen in vivo ehtyminen kiihdytti MPN:n etenemistä. Sitä vastoin MPN-fenotyyppi voitaisiin kääntää kompensoimalla sympaattista neuropatiaa käsittelemällä beeta-3-sympatomimeettisellä lääkkeellä. Hiiret, joilla oli JAK2-V617F-ohjattu MPN, joita oli käsitelty beeta-3-sympatomimeettisellä agonistilla, eivät ainoastaan ​​palauttaneet nestin+ MSC:iden lukumäärää, vaan osoittivat myös trombosytoosin, neutrofilian ja luuytimen fibroosin korjausta ja vähensivät tehokkaasti mutanttien hematopoieettisten progenitorien lukumäärää luuytimessä. . Siten hoidot beeta-3-sympatomimeettisellä agonistilla korjasivat MPN-kloonin kantasolujen nichelle aiheuttaman vaurion ja johtivat MPN-fenotyypin dramaattiseen parantumiseen. Siksi beeta-3-sympatomimeettiset agonistit edustavat lupaavaa uutta terapeuttista lähestymistapaa MPN:ään kohdistamalla kantasolujen markkinaraon itse MPN-kloonin sijaan.

Ottaen huomioon beeta-3-sympatomimeettisten lääkkeiden laajalti käytetty ja vakiintunut turvallisuushistoria on valittu vaiheen II tutkimus, jolla testataan käsitettä beetasympatomimeettisen vaikutuksen suotuisasta vaikutuksesta luuytimen niche-soluihin ja tämän vaikutuksen kautta taudin ilmenemiseen MPN-potilaat.