Agonista simpaticomimético en pacientes con neoplasias mieloproliferativas con mutación JAK2

ANTECEDENTES DE LA ENFERMEDAD

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son trastornos clonales de células madre caracterizados por una proliferación aberrante de los linajes eritroide, megacariocítico y mieloide. Se asocian con disminución de la supervivencia, complicaciones tromboembólicas, hemorragia y una tendencia inherente a la transformación leucémica. Aproximadamente 4-6 de 100.000 residentes por año son diagnosticados con MPN Actualmente, MPN se subdivide en tres entidades de enfermedad: policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF). Tres genes mutan con frecuencia en la MPN y están implicados como las mutaciones conductoras fenotípicas: más del 95 % de los pacientes con PV portan una mutación somática JAK2-V617F, mientras que aproximadamente la mitad de los pacientes con PV restantes (2-3 %) muestran mutaciones en JAK2 exón 12. Así, casi todos los pacientes con PV tienen mutaciones somáticas en el gen JAK2. Los perfiles mutacionales de ET y PMF son más diversos: JAK2-V617F se encuentra en el 50-60% de los pacientes, mientras que las mutaciones recientemente descritas en calreticulina (CALR) ocurren en el 20-25% de los pacientes. Entre el 5-8% de los pacientes restantes con ET y PMF portan mutaciones en el receptor de trombopoyetina (MPL) y en el 10-15% de los pacientes la mutación queda por determinar. Las pruebas cuantitativas ahora están disponibles para seguir la carga de alelos mutantes de cada uno de los alelos mutantes JAK2, CALR y MPL.

ANTECEDENTES DE LA TERAPIA

No existe un tratamiento curativo para la MPN, posiblemente con la excepción del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT), que es aplicable solo en una minoría de pacientes. Actualmente, los tratamientos para la MPN no son muy efectivos o son extremadamente costosos. La hidroxiurea ha sido el tratamiento estándar durante muchas décadas. Puede demostrarse una reducción de las complicaciones trombóticas en pacientes con MPN de "alto riesgo" (edad > 60 años, presencia de un evento trombótico previo), pero la hidroxiurea no tiene efecto sobre el curso de la enfermedad (sin remisión o reducción sustancial de la carga de alelos mutantes) . El interferón alfa (IFNα) es un tratamiento prometedor para la PV en etapa temprana y actualmente se está probando en estudios de fase III. Sin embargo, el IFNα no siempre es bien tolerado y en los estudios de fase II solo una proporción de pacientes mostró una respuesta sustancial. Ruxolitinib, recientemente aprobado para PMF con esplenomegalia, es eficaz para reducir el tamaño del bazo y mejorar la calidad de vida, pero tiene poco efecto sobre la carga del alelo mutante JAK2-V617F y hasta ahora no se ha informado que induzca remisiones. El HSCT alogénico se reserva para pacientes con PMF con una puntuación de mal pronóstico. Éstos, incluidos los inhibidores de JAK2 desarrollados recientemente, reducen los síntomas de la enfermedad, pero, con la excepción del interferón alfa pegilado (peg-IFNα), tienen poco efecto sobre el tamaño del clon neoplásico y no pueden inducir remisiones moleculares. Por lo tanto, el porcentaje de carga de alelos mutantes en las células hematopoyéticas no cambia mucho incluso con un tratamiento exitoso cuando se considera la reducción de los síntomas. En general, se espera que la reducción del tamaño del clon maligno, como marcador sustituto del éxito del tratamiento, tenga el potencial de reducir la morbilidad y prolongue la supervivencia de los pacientes.

TRATAMIENTO NOVEDOSO

El fármaco beta-3-simpaticomimético Mirabegron está actualmente disponible como Betmiga® y está indicado para tratar la vejiga hiperactiva. Está disponible como una tableta de liberación lenta en una formulación de 25 mg y 50 mg. Se sabe que los fármacos simpaticomiméticos relajan el músculo liso en varias áreas del cuerpo humano y, por lo tanto, se utilizan para la inhalación en pacientes con asma o, como se describe para este fármaco, para relajar el músculo liso de la vejiga para tratar la incontinencia de urgencia. Los adrenoceptores β3 median un efecto inotrópico negativo en los cardiomiocitos ventriculares humanos, que es opuesto al de los receptores adrenérgicos β1 y β2. A diferencia de los miméticos beta1/2, que tienen efectos secundarios cardiovasculares significativos (incluida la hipertrofia), se ha informado que los miméticos beta3 protegen contra la hipertrofia y solo se asocian con cierto riesgo de taquicardia y palpitaciones en algunos pacientes.

Agonistas simpaticomiméticos en pacientes con NMP mutada en JAK2

FUNDAMENTO PARA REALIZAR EL ENSAYO

La MPN se inicia y mantiene a partir de una célula madre hematopoyética mutada (HSC). La interacción entre las HSC de MPN y el nicho de células madre se reconoce cada vez más como crucial para la biología de la enfermedad. El Dr. Simon Méndez-Ferrer et al, demostraron previamente que las células madre mesenquimales nestin-positivas (MSC nestin+) dentro del nicho de la médula ósea están inervadas por fibras nerviosas simpáticas y son importantes en la regulación de las HSC normales. Nuevos hallazgos del laboratorio del Dr. Méndez-Ferrer muestran que estas MSC nestin+ están fuertemente reducidas en la médula ósea de pacientes con MPN.

Además, en un modelo de ratón de MPN que expresa la mutación JAK2-V617F humana, se descubrió que este efecto estaba causado por daño nervioso glial y simpático temprano y apoptosis de MSC nestin+ desencadenada por las HSC mutantes. El agotamiento in vivo de las células nestina+ aceleró la progresión de la MPN. Por el contrario, el fenotipo de NMP podría revertirse compensando la neuropatía simpática mediante el tratamiento con un fármaco simpaticomimético beta-3. Los ratones con MPN impulsada por JAK2-V617F tratados con un agonista beta-3-simpaticomimético no solo restauraron los números de MSC de nestina+, sino que también mostraron una corrección de la trombocitosis, la neutrofilia y la fibrosis de la médula ósea, y redujeron de manera eficiente el número de progenitores hematopoyéticos mutantes en la médula ósea y la sangre periférica. . Por lo tanto, los tratamientos con un agonista simpaticomimético beta-3 corrigieron el daño infligido por el clon de MPN en el nicho de células madre y condujeron a una mejora espectacular del fenotipo de MPN. Por lo tanto, los agonistas simpaticomiméticos beta-3 representan un enfoque terapéutico novedoso y prometedor para la MPN al dirigirse al nicho de las células madre en lugar del clon de la MPN en sí.

Teniendo en cuenta el historial de seguridad establecido y ampliamente utilizado de los fármacos simpaticomiméticos beta-3, se seleccionó un estudio de fase II para probar el concepto de un efecto beneficioso de la actividad simpaticomimética beta en las células del nicho de la médula ósea y, a través de este efecto, en la manifestación de la enfermedad en pacientes NMP.