Sympathicomimetic agonista myeloproliferative neoplazmában szenvedő betegeknél JAK2-mutációban

BETEGSÉG HÁTTÉR

A mieloproliferatív neoplazmák (MPN) olyan klonális őssejt-rendellenességek, amelyeket az eritroid, megakariocita és mieloid vonalak rendellenes proliferációja jellemez. Csökkent túléléshez, thromboemboliás szövődményekhez, vérzésekhez és a leukémiás átalakulásra való veleszületett hajlamhoz kapcsolódnak. Évente 100 000 lakosból körülbelül 4-6-nál diagnosztizálnak MPN-t. Jelenleg az MPN három betegség entitásra oszlik: polycythemia vera (PV), esszenciális thrombocytemia (ET) és primer myelofibrosis (PMF). Három gén gyakran mutációt mutat az MPN-ben, és ezek a fenotípusos meghajtó mutációk: a PV-betegek több mint 95%-a hordoz szomatikus JAK2-V617F mutációt, míg a fennmaradó PV-betegek körülbelül fele (2-3%) mutat mutációt a JAK2-ben. 12. exon. Így szinte minden PV-s betegben szomatikus mutációk vannak a JAK2 génben. Az ET és a PMF mutációs profilja változatosabb: a JAK2-V617F a betegek 50-60%-ában, míg a nemrég leírt calreticulin (CALR) mutációi a betegek 20-25%-ában fordulnak elő. A fennmaradó ET- és PMF-betegek 5-8%-a hordoz mutációt a thrombopoietin receptorban (MPL), a betegek 10-15%-ánál pedig a mutációt kell meghatározni. Jelenleg kvantitatív tesztek állnak rendelkezésre a JAK2, CALR és MPL mutáns allélek mutáns allélterhelésének követésére.

TERÁPIA HÁTTÉR

Az MPN-re nem létezik gyógyító kezelés, kivéve az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT), amely csak a betegek kisebb részében alkalmazható. Jelenleg az MPN-kezelések nem túl hatékonyak, vagy rendkívül költségesek. A hidroxi-karbamid hosszú évtizedek óta az ellátás standardja. A trombotikus szövődmények csökkenése kimutatható „nagy kockázatú” MPN-betegeknél (60 év feletti életkor, korábbi thromboticus esemény jelenléte), de a hidroxi-karbamidnak nincs hatása a betegség lefolyására (nincs remisszió, vagy lényegesen csökken a mutáns allélterhelés). . Az interferon alfa (IFNα) ígéretes kezelés a korai stádiumú PV kezelésére, és jelenleg a III. fázisú vizsgálatokban tesztelik. Az IFNα-t azonban nem mindig jól tolerálják, és a fázis II vizsgálatokban csak a betegek egy része mutatott jelentős választ. A ruxolitinib, amelyet nemrégiben hagytak jóvá lépmegnagyobbodás esetén PMF kezelésére, hatékonyan csökkenti a lép méretét és javítja az életminőséget, de csekély hatással van a JAK2-V617F mutáns allélterhelésére, és eddig nem számoltak be róla, hogy remissziót váltana ki. Az allogén HSCT a PMF-ben szenvedő betegek számára fenntartott, rossz prognosztikai pontszámmal. Ezek, köztük a közelmúltban kifejlesztett JAK2 inhibitorok csökkentik a betegség tüneteit, de a pegilált interferon alfa (peg-IFNα) kivételével csekély hatással vannak a neoplasztikus klón méretére, és nem képesek molekuláris remissziót indukálni. Így a hematopoietikus sejtekben a mutáns allélterhelés százalékos aránya még sikeres kezelés esetén sem változik sokat, ha figyelembe vesszük a tünetek csökkentését. Általában várható, hogy a rosszindulatú klón méretének csökkenése, mint a kezelés sikerének helyettesítő markere, potenciálisan csökkenti a morbiditást, és meghosszabbítja a betegek túlélését.

ÚJSZERŰ KEZELÉS

A Mirabegron béta-3-szimpatomimetikus gyógyszer jelenleg Betmiga® néven kapható, és hiperaktív hólyag kezelésére javallt. Lassú felszabadulású tabletta formájában kapható, 25 mg-os és 50 mg-os kiszerelésben. A szimpatomimetikus gyógyszerekről ismert, hogy az emberi test számos területén ellazítják a simaizomzatot, ezért asztmás betegeknél inhalálásra, vagy a húgyhólyag simaizomzatának ellazítására, a késztetéses inkontinencia kezelésére, a gyógyszernél leírtak szerint. A β3-adrenoceptorok negatív inotróp hatást közvetítenek a humán kamrai kardiomiocitákban, ami ellentétes a β1- és β2-adrenerg receptorokéval. A béta1/2-mimetikumokkal ellentétben, amelyeknek jelentős kardiovaszkuláris mellékhatásai vannak (beleértve a hipertrófiát is), a béta3-utánzókról számoltak be, hogy megvédenek a hipertrófiától, és csak bizonyos betegeknél társulnak a tachycardia és a szívdobogás kockázatához.

Sympathicomimetic agonisták JAK2-mutált MPN-ben szenvedő betegeknél

A PRÓBA ELJÁRÁSÁNAK INDOKOLÁSA

Az MPN-t mutált hematopoietikus őssejtből (HSC) indítják és tartják fenn. Az MPN HSC-k és az őssejt-rés közötti kölcsönhatás egyre inkább döntő jelentőségű a betegség biológiája szempontjából. Dr. Simon Méndez-Ferrer és munkatársai korábban kimutatták, hogy a csontvelői réseken belüli nesztin-pozitív mezenchimális őssejteket (nestin+ MSC-k) a szimpatikus idegrostok beidegzik, és fontosak a normál HSC-k szabályozásában. Dr. Méndez-Ferrer laboratóriumának új eredményei azt mutatják, hogy ezek a nestin+ MSC-k erősen csökkentek az MPN-ben szenvedő betegek csontvelőjében.

Ezenkívül a humán JAK2-V617F mutációt expresszáló MPN egérmodelljében ezt a hatást a korai glia és szimpatikus idegkárosodás, valamint a mutáns HSC-k által kiváltott nestin+ MSC-k apoptózisa okozta. A nestin+ sejtek in vivo kimerülése felgyorsította az MPN progresszióját. Ezzel szemben az MPN fenotípus megfordítható, ha a szimpatikus neuropátiát béta-3-szimpatomimetikus gyógyszerrel kompenzálják. A JAK2-V617F által vezérelt MPN-t béta-3-szimpatomimetikus agonistával kezelt egerek nemcsak a nestin+ MSC-számot állították helyre, hanem a thrombocytosis, a neutrofilia és a csontvelő-fibrózis korrekcióját is kimutatták, és hatékonyan csökkentették a mutáns hematopoietikus progenitorok számát a csontvelőben és a perifériás vérben. . Így a béta-3 szimpatikomimetikus agonistával végzett kezelések korrigálták az MPN klón által az őssejtrésben okozott károsodást, és az MPN fenotípus drámai javulásához vezettek. Ezért a béta-3 szimpatomimetikus agonisták ígéretes új terápiás megközelítést képviselnek az MPN-ben, mivel az őssejt rést célozzák meg, nem pedig magát az MPN klónt.

Figyelembe véve a béta-3-szimpatomimetikus gyógyszerek széles körben használt és megalapozott biztonsági eredményeit, egy fázis II. MPN betegek.