Sympatikomimetisk agonist hos patienter med myeloproliferative neoplasmer med JAK2-mutation

SYGDOMS BAGGRUND

Myeloproliferative neoplasmer (MPN) er klonale stamcellelidelser karakteriseret ved afvigende proliferation af de erythroide, megakaryocytiske og myeloide afstamninger. De er forbundet med nedsat overlevelse, tromboemboliske komplikationer, blødning og en iboende tendens til leukæmitransformation. Omkring 4-6 ud af 100.000 beboere om året er diagnosticeret med MPN I øjeblikket er MPN underopdelt i tre sygdomsenheder: polycytæmi vera (PV), essentiel trombocytæmi (ET) og primær myelofibrose (PMF). Tre gener er hyppigt muteret i MPN og er impliceret til at være de fænotypiske drivermutationer: mere end 95 % af PV-patienter bærer en somatisk JAK2-V617F-mutation, mens omkring halvdelen af ​​de resterende PV-patienter (2-3 %) viser mutationer i JAK2 exon 12. Næsten alle patienter med PV har således somatiske mutationer i JAK2-genet. Mutationsprofilerne for ET og PMF er mere forskellige: JAK2-V617F findes hos 50-60% af patienterne, hvorimod de nyligt beskrevne mutationer i calreticulin (CALR) forekommer hos 20-25% af patienterne. Mellem 5-8 % af de resterende ET- og PMF-patienter bærer mutationer i thrombopoietin-receptoren (MPL), og hos 10-15 % af patienten mangler mutationen at blive bestemt. Kvantitative test er nu tilgængelige for at følge mutantallelbyrden for hver af JAK2-, CALR- og MPL-mutantallelerne.

TERAPI BAGGRUND

Der findes ingen helbredende behandling for MPN, muligvis med undtagelse af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), som kun er anvendelig hos et mindretal af patienterne. I øjeblikket er behandlinger for MPN ikke særlig effektive eller ekstremt dyre. Hydroxyurea har været standarden for pleje i mange årtier. En reduktion i trombotiske komplikationer kan påvises hos "højrisiko" MPN-patienter (alder >60, tilstedeværelse af en tidligere trombotisk hændelse), men hydroxyurinstof har ingen effekt på sygdomsforløbet (ingen remission eller væsentlig reduktion af mutantallelbyrden) . Interferon alfa (IFNα) er en lovende behandling for tidlig fase PV og testes i øjeblikket i fase III studier. IFNa tolereres dog ikke altid godt, og i fase II-studier viste kun en del af patienterne et væsentligt respons. Ruxolitinib, der for nylig er godkendt til PMF med splenomegali, er effektiv til at reducere miltens størrelse og forbedre livskvaliteten, men har ringe effekt på JAK2-V617F mutant allelbyrden og er indtil videre ikke blevet rapporteret at inducere remissioner. Allogen HSCT er forbeholdt patienter med PMF med en dårlig prognostisk score. Disse inklusiv de nyligt udviklede JAK2-hæmmere reducerer symptomerne på sygdommen, men med undtagelse af pegyleret interferon alfa (peg-IFNa) har de ringe effekt på størrelsen af ​​den neoplastiske klon og er ude af stand til at inducere molekylære remissioner. Således ændres procentdelen af ​​mutant allelbyrde i hæmatopoietiske celler ikke meget selv med vellykket behandling, når man overvejer symptomreduktion. Det forventes generelt, at reduktion i størrelsen af ​​den ondartede klon, som en surrogatmarkør for behandlingssucces, vil have potentialet til at reducere sygelighed og resultere i forlænget overlevelse af patienter.

ROMAN BEHANDLING

Det beta-3-sympatikomimetiske lægemiddel Mirabegron er i øjeblikket tilgængeligt som Betmiga® og indiceret til behandling af hyperaktiv blære. Den er tilgængelig som en tablet med langsom frigivelse i en 25 mg og 50 mg formulering. Sympatikomimetiske lægemidler er kendt for at afslappe den glatte muskulatur i flere områder af den menneskelige krop og bruges derfor til inhalation hos patienter med astma eller som beskrevet for dette lægemiddel til at slappe af den glatte muskulatur i blæren til behandling af tranginkontinens. β3-adrenoceptorer medierer en negativ inotrop effekt i humane ventrikulære kardiomyocytter, som er modsat β1- og β2-adrenerge receptorer. I modsætning til beta1/2-mimetika, som har betydelige kardiovaskulære bivirkninger (herunder hypertrofi), er beta3-mimetika blevet rapporteret at beskytte mod hypertrofi og er kun forbundet med en vis risiko for takykardi og hjertebanken hos nogle patienter.

Sympatikomimetiske agonister hos patienter med JAK2-muteret MPN

RATIONALE FOR UDFØRELSE AF FORSØGET

MPN initieres og vedligeholdes fra en muteret hæmatopoietisk stamcelle (HSC). Samspillet mellem MPN HSC'erne og stamcellenichen anerkendes i stigende grad som afgørende for sygdommens biologi. Dr. Simon Méndez-Ferrer et al., har tidligere vist, at nestin-positive mesenkymale stamceller (nestin+ MSC'er) i knoglemarvsnichen innerveres af sympatiske nervefibre og er vigtige i reguleringen af ​​normale HSC'er. Nye fund fra Dr. Méndez-Ferrers laboratorium viser, at disse nestin+ MSC'er er stærkt reduceret i knoglemarven fra patienter med MPN.

I en musemodel af MPN, der udtrykker den humane JAK2-V617F-mutation, blev denne effekt fundet at være forårsaget af tidlig glial- og sympatisk nerveskade og apoptose af nestin+ MSC'er udløst af mutant-HSC'erne. In vivo-udtømning af nestin+-celler accelererede MPN-progression. Omvendt kunne MPN-fænotype vendes ved at kompensere for den sympatiske neuropati ved behandling med et beta-3-sympatikomimetisk lægemiddel. Mus med JAK2-V617F-drevet MPN behandlet med en beta-3-sympatikomimetisk agonist genoprettede ikke kun nestin+ MSCs-tal, men viste også korrektion af trombocytose, neutrofili og knoglemarvsfibrose og effektivt reduceret mutant hæmatopoietisk blodprogenitor-antal og peripherne blodmarv . Således korrigerede behandlinger med en beta-3 sympathicomimetisk agonist skaden påført af MPN-klonen på stamcellenichen og førte til en dramatisk forbedring af MPN-fænotypen. Derfor repræsenterer beta-3 sympathicomimetiske agonister en lovende ny terapeutisk tilgang til MPN ved at målrette mod stamcellenichen i stedet for selve MPN-klonen.

I betragtning af den meget anvendte og etablerede sikkerheds-track record for beta-3-sympatikomimetiske lægemidler, er et fase II-studie blevet udvalgt til at teste konceptet om en gavnlig effekt af beta-sympatikomimetisk aktivitet på knoglemarvsnicheceller og gennem denne effekt på sygdomsmanifestationen i MPN patienter.