Sympathicomimetische agonist bij patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata met JAK2-mutatie

ZIEKTE ACHTERGROND

Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) zijn klonale stamcelaandoeningen die worden gekenmerkt door afwijkende proliferatie van de erytroïde, megakaryocytische en myeloïde lijnen. Ze worden in verband gebracht met verminderde overleving, trombo-embolische complicaties, bloedingen en een inherente neiging tot leukemische transformatie. Ongeveer 4-6 van de 100.000 inwoners per jaar krijgen de diagnose MPN. Momenteel wordt MPN onderverdeeld in drie ziekte-entiteiten: polycythaemia vera (PV), essentiële trombocythemie (ET) en primaire myelofibrose (PMF). Drie genen worden vaak gemuteerd in MPN en zijn betrokken als de fenotypische driver-mutaties: meer dan 95% van de PV-patiënten draagt ​​een somatische JAK2-V617F-mutatie, terwijl ongeveer de helft van de overige PV-patiënten (2-3%) mutaties in JAK2 vertoont exon 12. Bijna alle patiënten met PV hebben dus somatische mutaties in het JAK2-gen. De mutatieprofielen van ET en PMF zijn meer divers: JAK2-V617F wordt gevonden bij 50-60% van de patiënten, terwijl de recent beschreven mutaties in calreticuline (CALR) voorkomen bij 20-25% van de patiënten. Tussen 5-8% van de resterende ET- en PMF-patiënten dragen mutaties in de trombopoëtinereceptor (MPL) en bij 10-15% van de patiënten moet de mutatie nog worden vastgesteld. Er zijn nu kwantitatieve tests beschikbaar om de mutante allellast van elk van de JAK2-, CALR- en MPL-mutante allelen te volgen.

THERAPIE ACHTERGROND

Er bestaat geen curatieve behandeling voor MPN, mogelijk met uitzondering van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), die slechts bij een minderheid van de patiënten kan worden toegepast. Momenteel zijn behandelingen voor MPN niet erg effectief of extreem duur. Hydroxyurea is al tientallen jaren de standaardbehandeling. Een vermindering van trombotische complicaties kan worden aangetoond bij MPN-patiënten met een "hoog risico" (leeftijd> 60, aanwezigheid van een eerdere trombotische gebeurtenis), maar hydroxyurea heeft geen effect op het ziekteverloop (geen remissie of substantiële vermindering van de mutante allelbelasting) . Interferon-alfa (IFNα) is een veelbelovende behandeling voor PV in een vroeg stadium en wordt momenteel getest in fase III-onderzoeken. IFNα wordt echter niet altijd goed verdragen en in fase II-onderzoeken vertoonde slechts een deel van de patiënten een substantiële respons. Ruxolitinib, onlangs goedgekeurd voor PMF met splenomegalie, is effectief in het verkleinen van de miltgrootte en het verbeteren van de kwaliteit van leven, maar heeft weinig effect op de JAK2-V617F-gemuteerde allelbelasting en er is tot nu toe niet gemeld dat het remissies veroorzaakt. Allogene HSCT is gereserveerd voor patiënten met PMF met een slechte prognostische score. Deze, waaronder de recent ontwikkelde JAK2-remmers, verminderen de symptomen van de ziekte, maar hebben, met uitzondering van gepegyleerd interferon-alfa (peg-IFNα), weinig effect op de grootte van de neoplastische kloon en zijn niet in staat moleculaire remissies te induceren. Het percentage mutante allelbelasting in hematopoëtische cellen verandert dus niet veel, zelfs niet bij een succesvolle behandeling bij het overwegen van symptoomvermindering. Over het algemeen wordt verwacht dat verkleining van de kwaadaardige kloon, als een surrogaatmarker voor het succes van de behandeling, het potentieel heeft om de morbiditeit te verminderen en te resulteren in een langere overleving van patiënten.

NIEUWE BEHANDELING

Het bèta-3-sympathicomimetische medicijn Mirabegron is momenteel verkrijgbaar als Betmiga® en geïndiceerd voor de behandeling van een hyperactieve blaas. Het is verkrijgbaar als tablet met langzame afgifte in een formulering van 25 mg en 50 mg. Van sympathicomimetica is bekend dat ze de gladde spieren in verschillende delen van het menselijk lichaam ontspannen en worden daarom gebruikt voor inhalatie bij patiënten met astma of zoals beschreven voor dit medicijn om de gladde spieren van de blaas te ontspannen om aandrangincontinentie te behandelen. β3-adrenerge receptoren mediëren een negatief inotroop effect in menselijke ventriculaire cardiomyocyten, dat tegengesteld is aan dat van β1- en β2-adrenerge receptoren. In tegenstelling tot bèta1/2-mimetica, die significante cardiovasculaire bijwerkingen hebben (waaronder hypertrofie), is gemeld dat bèta3-mimetica beschermen tegen hypertrofie en bij sommige patiënten slechts in verband worden gebracht met enig risico op tachycardie en hartkloppingen.

Sympathicomimetische agonisten bij patiënten met JAK2-gemuteerde MPN

RATIONALE VOOR HET UITVOEREN VAN DE PROEF

MPN wordt geïnitieerd en onderhouden vanuit een gemuteerde hematopoëtische stamcel (HSC). Het samenspel tussen de MPN HSC's en de stamcelniche wordt steeds meer erkend als cruciaal voor de biologie van de ziekte. Dr. Simon Méndez-Ferrer et al. toonden eerder aan dat nestine-positieve mesenchymale stamcellen (nestine+ MSC's) in de beenmergnis worden geïnnerveerd door sympathische zenuwvezels en belangrijk zijn bij het reguleren van normale HSC's. Nieuwe bevindingen van het laboratorium van Dr. Méndez-Ferrer tonen aan dat deze nestin+ MSC's sterk gereduceerd zijn in het beenmerg van patiënten met MPN.

Bovendien bleek dit effect in een muismodel van MPN dat de menselijke JAK2-V617F-mutatie tot expressie brengt, te worden veroorzaakt door vroege gliale en sympathische zenuwbeschadiging en apoptose van nestin+ MSC's veroorzaakt door de mutante HSC's. In vivo uitputting van nestin+ cellen versnelde MPN-progressie. Omgekeerd zou het MPN-fenotype kunnen worden omgekeerd door de sympathische neuropathie te compenseren door de behandeling met een bèta-3-sympathicomimetisch geneesmiddel. Muizen met door JAK2-V617F aangedreven MPN die werden behandeld met een bèta-3-sympathicomimetische agonist herstelden niet alleen het aantal nestin+ MSC's, maar vertoonden ook correctie van trombocytose, neutrofilie en beenmergfibrose, en verminderden op efficiënte wijze het aantal gemuteerde hematopoëtische voorlopercellen in beenmerg en perifeer bloed . Behandelingen met een bèta-3-sympathicomimetische agonist corrigeerden dus de schade die door de MPN-kloon werd toegebracht aan de stamcelniche en leidden tot een dramatische verbetering van het MPN-fenotype. Daarom vertegenwoordigen bèta-3 sympathicomimetische agonisten een veelbelovende nieuwe therapeutische benadering van MPN door zich te richten op de stamcelniche in plaats van op de MPN-kloon zelf.

Gezien de wijdverspreide en bewezen staat van dienst op het gebied van veiligheid van bèta-3-sympathicomimetica, is een fase II-studie geselecteerd om het concept van een gunstig effect van bèta-sympathicomimetische activiteit op nichecellen in het beenmerg te testen en door dit effect op de ziektemanifestatie in MPN-patiënten.