JAK2 돌연변이가 있는 골수증식성 신생물 환자의 교감신경흥분 작용제

질병 배경

골수 증식성 신생물(MPN)은 적혈구, 거핵 세포 및 골수 계통의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 클론 줄기 세포 질환입니다. 생존율 감소, 혈전 색전 합병증, 출혈 및 백혈병 변형에 대한 고유한 경향과 관련이 있습니다. 매년 100,000명의 주민 중 약 4-6명이 MPN으로 진단됩니다. 현재 MPN은 진성적혈구증가증(PV), 본태성혈소판증가증(ET) 및 원발성 골수 섬유증(PMF)의 세 가지 질병 개체로 세분됩니다. 세 가지 유전자가 MPN에서 자주 돌연변이되며 표현형 동인 돌연변이와 관련이 있습니다. PV 환자의 95% 이상이 체세포 JAK2-V617F 돌연변이를 가지고 있는 반면, 나머지 PV 환자의 약 절반(2-3%)은 JAK2에서 돌연변이를 나타냅니다. exon 12. 따라서 거의 모든 PV 환자는 JAK2 유전자에 체세포 돌연변이가 있습니다. ET와 PMF의 돌연변이 프로파일은 더욱 다양합니다. JAK2-V617F는 환자의 50-60%에서 발견되는 반면 최근에 기술된 calreticulin(CALR)의 돌연변이는 환자의 20-25%에서 발생합니다. 나머지 ET 및 PMF 환자의 5-8%는 트롬보포이에틴 수용체(MPL)에 돌연변이를 가지고 있으며 환자의 10-15%에서는 돌연변이가 결정되어야 합니다. JAK2, CALR 및 MPL 돌연변이 대립유전자 각각의 돌연변이 대립유전자 부하를 추적하기 위한 정량적 테스트가 현재 이용 가능합니다.

치료 배경

소수의 환자에게만 적용 가능한 동종이계 조혈모세포이식(HSCT)을 제외하고 MPN에 대한 근치적 치료법은 존재하지 않습니다. 현재 MPN 치료는 그다지 효과적이지 않거나 비용이 많이 듭니다. Hydroxyurea는 수십 년 동안 치료의 표준이었습니다. 혈전성 합병증의 감소는 "고위험" MPN 환자(연령 >60, 이전 혈전성 사건의 존재)에서 입증될 수 있지만, 수산화요소는 질병 경과에 영향을 미치지 않습니다(변이 대립 유전자 부하의 완화 또는 실질적인 감소 없음). . 인터페론 알파(IFNα)는 초기 단계의 PV에 대한 유망한 치료법이며 현재 3상 연구에서 테스트되고 있습니다. 그러나 IFNα는 항상 내약성이 좋은 것은 아니며 2상 연구에서 환자의 일부만이 상당한 반응을 보였습니다. 최근 비장 비대증이 있는 PMF에 대해 승인된 Ruxolitinib은 비장 크기를 줄이고 삶의 질을 향상시키는 데 효과적이지만 JAK2-V617F 돌연변이 대립유전자 부담에는 거의 영향을 미치지 않으며 지금까지 관해를 유도하는 것으로 보고되지 않았습니다. 동종이계 조혈모세포이식은 예후 점수가 좋지 않은 PMF 환자를 위해 예약되어 있습니다. 최근에 개발된 JAK2 억제제를 포함한 이들은 질병의 증상을 감소시키지만, 페길화된 인터페론 알파(peg-IFNα)를 제외하고는 종양 클론의 크기에 거의 영향을 미치지 않으며 분자 완화를 유도할 수 없습니다. 따라서 증상 감소를 고려할 때 성공적인 치료를 받더라도 조혈 세포의 돌연변이 대립유전자 부담 비율은 크게 변하지 않습니다. 일반적으로 악성 클론의 크기 감소는 치료 성공의 대리 지표로서 이환율을 감소시키고 환자의 생존 기간을 연장할 가능성이 있을 것으로 예상됩니다.

새로운 치료

베타-3 교감신경 흥분제인 미라베그론(Mirabegron)은 현재 Betmiga®로 판매되고 있으며 과민성 방광 치료에 사용됩니다. 25mg 및 50mg 제제의 서방형 정제로 제공됩니다. 교감신경흥분제는 인체의 여러 부위에서 평활근을 이완시키는 것으로 알려져 있으므로 천식 환자의 흡입에 사용되거나 절박 요실금을 치료하기 위해 방광의 평활근을 이완시키기 위해 이 약물에 설명된 대로 사용됩니다. β3-아드레날린 수용체는 인간 심실 심근 세포에서 β1- 및 β2-아드레날린성 수용체와 반대되는 음성 근수축 효과를 매개합니다. 상당한 심혈관계 부작용(비대 포함)이 있는 베타1/2-유사체와 달리, 베타3-유사체는 비대증으로부터 보호하는 것으로 보고되었으며 일부 환자의 빈맥 및 심계항진 위험과만 관련이 있습니다.

JAK2 변이 MPN 환자의 교감신경흥분 작용제

시험 수행의 근거

MPN은 돌연변이된 조혈 줄기 세포(HSC)에서 시작되고 유지됩니다. MPN HSC와 줄기 세포 적소 사이의 상호 작용은 점점 더 질병의 생물학에 중요한 것으로 인식되고 있습니다. Simon Méndez-Ferrer 등 박사는 이전에 골수 틈새 내의 네스틴 양성 간엽 줄기 세포(nestin+ MSC)가 교감 신경 섬유에 의해 신경 분포되며 정상 HSC를 조절하는 데 중요하다는 것을 입증했습니다. Méndez-Ferrer 박사 실험실의 새로운 연구 결과에 따르면 이러한 nestin+ 중간엽 줄기세포는 MPN 환자의 골수에서 크게 감소합니다.

또한, 인간 JAK2-V617F 돌연변이를 발현하는 MPN의 마우스 모델에서, 이러한 효과는 돌연변이 HSC에 의해 유발된 초기 신경교 및 교감신경 손상 및 네스틴+ 중간엽 줄기세포의 세포사멸에 의해 야기되는 것으로 밝혀졌다. Nestin+ 세포의 생체 내 고갈은 MPN 진행을 가속화했습니다. 반대로, MPN 표현형은 베타-3 교감신경흥분제로 치료하여 교감신경병증을 보상함으로써 역전될 수 있습니다. JAK2-V617F 유도 MPN이 있는 마우스는 베타-3-교감신경흥분 작용제로 처리되어 네스틴+ 중간엽 줄기세포 수를 회복했을 뿐만 아니라 혈소판증가증, 호중구 증가증 및 골수 섬유증의 교정을 보였고 골수 및 말초 혈액에서 돌연변이 조혈 전구체 수를 효율적으로 감소시켰습니다. . 따라서 베타-3 sympathicomimetic agonist를 사용한 치료는 줄기 세포 적소에서 MPN 클론에 의해 가해진 손상을 교정하고 MPN 표현형의 극적인 개선을 가져왔습니다. 따라서 베타-3 sympathicomimetic agonists는 MPN 클론 자체보다는 줄기 세포 적소를 표적으로 하여 MPN에 대한 유망한 새로운 치료 접근법을 나타냅니다.

베타-3 교감신경흥분제의 널리 사용되고 확립된 안전성 추적 기록을 고려하여, 베타 교감신경흥분 활성이 골수 틈새 세포에 미치는 유익한 효과의 개념을 테스트하고 이를 통해 MPN 환자.