初発または難治性/再発性原発性中枢神経系リンパ腫 (PCNSL) および難治性/再発性二次性中枢神経系リンパ腫 (SCNSL) 患者におけるブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤、イブルチニブ

この集団は、新たに診断された、再発または難治性の原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）または再発または難治性の二次性中枢神経系リンパ腫（SCNSL）の成人患者で構成されています。

この研究に含める資格のある患者は、次の基準をすべて満たす必要があります。

包含基準:

• -参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります
• 研究に同意した日に少なくとも18歳である男女
• -組織学的または膀胱学的に記録されたPCNSLまたは組織学的に記録された全身性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）
• -患者は再発/難治性PCNSLまたは再発/難治性SCNSL（アームA、B、C）または新たに診断されたPCNSL（アームD）を持っている必要があります
• すべての患者は、以前に少なくとも 1 つの CNS 向けの治療を受けている必要があります。 再発回数に制限はありません（アームA、B、Cのみ）
• 実質性病変を有する患者は、研究登録の21日前に画像検査（脳のMRIまたは頭部CT）で疾患進行の明確な証拠がなければなりません。 軟髄膜疾患のみの患者の場合、CSF 細胞診では、試験登録の 21 日前に CSF 疾患と一致するリンパ腫細胞および/または画像所見を記録する必要があります (治験責任医師の裁量によります) (アーム A、B、C のみ)。
• 参加者は、ECOGパフォーマンスステータスが0、1、または2である必要があります

• 参加者は、以下によって示される適切な骨髄および臓器機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 0.75 x 109/L
  • -血小板≧75 x 109 / Lであり、研究登録前の過去21日以内に血小板輸血を受けていない
  • -ヘモグロビン（Hgb）が8 g / dL以上で、研究登録前の過去21日以内に赤血球（RBC）輸血がない
  • -国際正規化比（INR）≤1.5およびPTT（aPTT）≤通常の上限の1.5倍
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍以下
  • 血清ビリルビンが正常上限の 1.5 倍以下。または総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以下であり、直接ビリルビンが正常範囲内にある患者 (十分に記録されたギルバート症候群の患者)
  • -血清クレアチニン≤正常上限の2倍
  • アーム C: Cockcroft-Gault 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) > 50ml/分 (男性: CrCl (分/ml) = (140-年齢) X (実際の体重 kg) / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL) ); 女性: CrCl (ml/分) = (140 歳) X (実際の体重 kg) X 0.85 / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL))
• -生殖能力のある女性は、治療期間中および治験薬の最終投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活発な男性は、治療期間中および最後の投与後3か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります
• -出産の可能性のある女性被験者は、研究登録時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠と生殖に関するセクションを参照してください。
• -患者はMRI / CTスキャンに耐えることができなければなりません
• -患者は腰椎穿刺および/またはOmmayaタップに耐えることができなければなりません
• -参加者は、以前の治療からグレード1の毒性まで回復している必要があります（アームA、B、Cのみ）
• 参加者は、診断の確認および相関研究のための研究登録の前に、最初の組織診断から20枚の非染色ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）スライドを提出できる必要があります アームC1およびC2：SCNSL患者は、以前のCNS向け治療を1回も必要としません. 新たに診断された SCNSL 患者は、全身性疾患が治療されており、積極的な治療を必要としない限り、適格です。

アーム D: 以前に CNS 向けの治療を受けていない PCNSL 患者。

除外基準:

• -中枢神経系外疾患の治療を積極的に受けているSCNSL患者は除外されます
• -患者は他の承認済みまたは治験中の抗悪性腫瘍薬を同時に使用しています。 調査支援エージェントは許可されます。
• -患者は、化学療法、モノクローナル抗体、または標的抗がん療法を≤4週間または5半減期のいずれか短い方、またはニトロ尿素の場合は6週間、または治験薬を開始する前のマイトマイシンCを受けている、または患者は側面から回復していませんそのような治療の効果 患者はCNSへの外部ビーム放射線療法を受けました 治験薬の初回投与から21日以内
• -患者は毎日8mg以上のデキサメタゾンまたは同等の治療を必要とします（アームA、B、Cのみ）
• -患者は積極的な治療を必要とする進行中の悪性腫瘍を患っています
• -患者は、治験薬の初回投与から70日以内に放射性または毒素免疫複合体で治療されています
• -以前に服用した患者は、治験薬の成分にアレルギーがあります。 アーム A および B のみ: 患者は以前にイブルチニブを服用したことがあります。
• -患者はワルファリンまたは他のクマジン誘導体抗凝固薬またはビタミンK拮抗薬を使用しています。 -患者は、治験薬の開始前に少なくとも7日間、ワルファリン誘導体抗凝固薬を使用していない必要があります。 低分子量ヘパリンは許可されています。 -先天性出血素因のある患者は除外されます
• 患者は、P450 アイソザイム CYP3A の中程度かつ強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬を服用しています。 -参加者は、治験薬を開始する少なくとも2週間前に、P450 / CYP3A阻害剤および誘導剤を使用していない必要があります
• -患者は、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、およびその他のそのような薬物を含む全身免疫抑制療法、または> 5 mg /日またはプレドニゾンまたは同等の慢性投与を使用しています。 -参加者は、治験薬の初回投与の少なくとも28日前に免疫抑制療法を中止する必要があります
• -患者は、心電図（EKG）のスクリーニングに重大な異常があり、制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、高血圧、弁膜症、心膜炎、または心筋梗塞などの活動性および重大な心血管疾患があります スクリーニングから6か月以内
• -患者は既知の出血素因を持っています（例： フォン・ヴィレブランド病）または血友病
• -患者はヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られています
• -患者は、血清学的検査によって決定されるC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）による活動性または慢性感染の病歴があることが知られています
• -患者は、制御されていない活動性の全身性感染症にかかっていることが知られています
• -患者は、試験治療を開始する2週間前までに大規模な全身手術を受けたか、そのような手術の副作用から回復していないか、または治験薬療法の初回投与から2週間以内に手術を受ける予定の患者（A群、B群） 、C のみ)。
• -患者はカプセルを飲み込むことができないか、吸収不良症候群、胃または小腸の切除、または完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患または状態を持っています
• -患者はグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良の糖尿病、またはグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良のステロイド誘発性糖尿病を患っている
• -患者は生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全を患っており、治験責任医師の意見では、被験者の安全を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります
• 妊娠中または授乳中 (授乳中) の女性で、妊娠とは、受胎後妊娠終了までの女性の状態として定義され、5 mIU/mL を超える血清 hCG 検査が陽性であることによって確認されます (妊娠と生殖に関するセクションを参照)。
• -患者は以前に同種幹細胞移植を受けています（自家幹細胞移植は除外されません）
• -患者は気分が悪いか、必要なすべての研究評価および手順に参加できない
• -患者は研究の目的とリスクを理解できず、署名と日付が記入されたインフォームドコンセントフォーム（ICF）と、国および地域の被験者のプライバシー規制に従って保護された健康情報（PHI）を使用する許可を提供できません。 法定代理人は、研究の目的とリスクを理解することができるが、ICF に署名し、神経障害 (例えば、 運動障害または言語障害) (腕 A、B、C のみ)

アーム C および D: メトトレキサート アレルギーのある患者は除外されます。

D群：グレード3以上の既存の末梢運動神経障害または感覚神経障害を有する患者（CTCAE 5.0）