새로 진단되었거나 불응성/재발성 일차 중추신경계 림프종(PCNSL) 및 불응성/재발성 이차 중추신경계 림프종(SCNSL)으로 진단된 환자의 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제인 ​​이브루티닙

모집단은 새로 진단 또는 재발 또는 불응성 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 또는 재발성 또는 불응성 이차 중추신경계 림프종(SCNSL)이 있는 성인 환자로 구성됩니다.

이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

포함 기준:

• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
• 연구에 동의한 날에 만 18세 이상인 남녀
• 조직학적 또는 방광학적으로 기록된 PCNSL 또는 조직학적으로 기록된 전신 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)
• 환자는 재발성/불응성 PCNSL 또는 재발성/불응성 SCNSL(A, B, C) 또는 새로 진단된 PCNSL(D)이 있어야 합니다.
• 모든 환자는 이전에 적어도 한 번은 CNS 지정 치료를 받은 적이 있어야 합니다. 반복횟수 제한 없음 (A,B,C에만 해당)
• 실질 병변이 ​​있는 환자는 연구 등록 21일 전에 영상(뇌 또는 머리 CT의 MRI)에서 질병 진행의 명백한 증거가 있어야 합니다. 연수막 질환만 있는 환자의 경우, CSF 세포학은 연구 등록 21일 전에 CSF 질환과 일치하는 림프종 세포 및/또는 영상 소견을 기록해야 합니다(시험자의 재량에 따라)(아암 A, B, C만).
• 참가자는 ECOG 수행 상태가 0, 1 또는 2여야 합니다.

• 참가자는 다음과 같이 적절한 골수 및 장기 기능을 보여야 합니다.

  • 절대호중구수(ANC) ≥ 0.75 x 109/L
  • 연구 등록 전 지난 21일 이내에 혈소판 ≥ 75 x 109/L 및 혈소판 수혈 없음
  • 연구 등록 전 지난 21일 이내에 헤모글로빈(Hgb) ≥ 8g/dL 및 적혈구(RBC) 수혈 없음
  • INR(International Normalized Ratio) ≤ 1.5 및 PTT(aPTT) ≤ 정상 상한의 1.5배
  • ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 정상 상한치의 3배
  • 혈청 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배; 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 정상 범위 내에서 직접 빌리루빈으로 정상 상한치의 3배 이하인 총 빌리루빈
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 2배
  • C군: Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) > 50ml/min(남성: CrCl(min/ml) = (140세) X (실제 체중(kg)) / 72 X 혈청 크레아티닌(mg/dL) ), 여성: CrCl(ml/min) = (140세) X (kg 단위 실제 체중) X 0.85 / 72 X 혈청 크레아티닌(mg/dL))
• 가임 여성은 치료 기간 동안과 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 매우 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 성적으로 활동적인 남성은 치료 기간 동안과 마지막 복용 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 가임 여성 피험자는 연구 시작 시 음성 혈장 임신 검사를 받아야 합니다. 임신과 번식 섹션 참조
• 환자는 MRI/CT 스캔을 견딜 수 있어야 합니다.
• 환자는 요추 천자 및/또는 Ommaya 탭을 견딜 수 있어야 합니다.
• 참가자는 이전 요법에서 1등급 독성으로 회복되어야 합니다(A군 A, B, C에만 해당).
• 참가자는 진단 확인 및 상관 연구 Arm C1 및 C2를 위해 연구 등록 전에 초기 조직 진단에서 20개의 염색되지 않은 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 슬라이드를 제출할 수 있어야 합니다. Arm C1 및 C2: SCNSL 환자는 사전 CNS 지정 치료가 필요하지 않습니다. . 새로 진단된 SCNSL 환자는 전신 질환이 치료되고 적극적인 치료가 필요하지 않은 한 자격이 있습니다.

D군: 이전에 CNS 지정 치료를 받은 적이 없는 PCNSL 환자.

제외 기준:

• 추가 CNS 질병에 대한 치료를 적극적으로 받고 있는 SCNSL 환자는 제외됩니다.
• 환자는 다른 승인되었거나 조사 중인 항종양제를 동시에 사용하고 있습니다. 조사 지원 요원이 허용됩니다.
• 연구 약물을 시작하기 전에 환자가 화학 요법, 단클론 항체 또는 표적 항암 요법을 ≤ 4주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 또는 니트로수레아 또는 미토마이신-C의 경우 6주 동안 받았거나 환자가 측면에서 회복되지 않았습니다. 이러한 요법의 효과 환자가 연구 약물의 첫 번째 투여 후 21일 이내에 CNS에 대한 외부 빔 방사선 요법을 받은 경우
• 환자는 매일 8mg 이상의 덱사메타손 또는 동등한 요법이 필요합니다(A군, B군, C군만 해당).
• 환자는 적극적인 치료가 필요한 활동성 동시 악성 종양이 있습니다.
• 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 70일 이내에 방사성 또는 독소 면역접합체로 치료를 받았습니다.
• 이전에 복용한 환자는 연구 약물의 성분에 알레르기가 있습니다. A군과 B군만 해당: 환자는 이전에 이브루티닙을 복용했습니다.
• 환자는 와파린 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제 또는 비타민 K 길항제를 사용하고 있습니다. 환자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 와파린 유도체 항응고제를 중단해야 합니다. 저분자량 ​​헤파린은 허용됩니다. 선천성 출혈 체질 환자는 제외
• 환자는 P450 동종효소 CYP3A의 중등도 및 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물을 복용하고 있습니다. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 2주 전에 P450/CYP3A 억제제 및 유도제를 중단해야 합니다.
• 환자가 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 시롤리무스 및 기타 약물을 포함한 전신 면역억제제 요법을 사용하거나 > 5mg/일 또는 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 만성 투여를 사용하고 있습니다. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 28일 동안 면역억제제 요법을 중단해야 합니다.
• 심전도(EKG) 스크리닝에서 유의한 이상이 있고 스크리닝 6개월 이내에 제어되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전, 고혈압, 판막 질환, 심낭염 또는 심근경색과 같은 활동성 및 유의미한 심혈관 질환이 있는 환자
• 환자는 알려진 출혈 체질(예: 폰빌레브란트병) 또는 혈우병
• 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 환자는 혈청학적 검사에 의해 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 활동성 또는 만성 감염 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 환자는 조절되지 않는 활동성 전신 감염이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 시험 치료 시작 전 ≤ 2주 전에 주요 전신 수술을 받았거나 이러한 수술의 부작용에서 회복되지 않았거나 연구 약물 요법의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 수술을 받을 계획인 환자(A군 A, B군) , C만 해당).
• 환자는 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장의 절제 또는 완전 장 폐쇄와 같이 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병 또는 상태를 가지고 있습니다.
• 환자는 당화 혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 당뇨병 또는 당화 혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 스테로이드 유발 당뇨병이 있습니다.
• 환자는 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전을 손상시키거나 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애가 있습니다.
• 임신 또는 수유 중인 여성(임신은 임신 후 임신 종료까지의 여성 상태로 정의되며 > 5 mIU/mL의 양성 혈청 hCG 실험실 검사로 확인됨(임신 및 생식 섹션 참조)
• 환자가 이전에 동종 줄기세포 이식을 받은 적이 있음(자가 줄기세포 이식은 제외되지 않음)
• 환자가 몸이 좋지 않거나 필요한 모든 연구 평가 및 절차에 참여할 수 없음
• 환자는 연구의 목적과 위험을 이해하지 못하고 국가 및 지역 피험자 개인 정보 보호 규정에 따라 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서(ICF) 및 보호 대상 건강 정보(PHI) 사용 권한을 제공할 수 없습니다. 법정 대리인은 연구의 목적과 위험을 이해할 수 있지만 신경학적 결손(예: 운동 또는 언어 결함) (팔 A, B, C만 해당)

Arm C 및 D: 메토트렉세이트 알레르기가 있는 환자는 제외됩니다.

D군: 기존에 말초 운동 또는 감각 신경병증 ≥ 3등급(CTCAE 5.0)이 있는 환자