Inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), ibrutinib, in pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) di nuova diagnosi o refrattario/ricorrente e linfoma secondario del sistema nervoso centrale refrattario/ricorrente (SCNSL)

La popolazione è costituita da pazienti adulti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) di nuova diagnosi o recidivato o refrattario o linfoma secondario del sistema nervoso centrale recidivato o refrattario (SCNSL)

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto
• Uomini e donne che hanno almeno 18 anni di età il giorno del consenso allo studio
• PCNSL istologicamente o cistologicamente documentato o linfoma sistemico diffuso a grandi cellule B (DLBCL) istologicamente documentato
• I pazienti devono avere PCNSL recidivato/refrattario o SCNSL recidivato/refrattario (Braccio A, B, C) o PCNSL di nuova diagnosi (Braccio D)
• Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia diretta al sistema nervoso centrale. Non ci sono restrizioni sul numero di recidive (solo braccio A, B, C)
• I pazienti con lesioni parenchimali devono avere evidenza inequivocabile di progressione della malattia all'imaging (MRI del cervello o TC della testa) 21 giorni prima della registrazione allo studio. Per i pazienti con sola malattia leptomeningea, la citologia del LCR deve documentare cellule di linfoma e/o risultati di imaging coerenti con la malattia del LCR 21 giorni prima della registrazione allo studio (a discrezione dello sperimentatore) (solo Braccio A, B, C).
• I partecipanti devono avere un performance status ECOG pari a 0, 1 o 2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Piastrine ≥ 75 x 109/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 21 giorni prima della registrazione allo studio
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 21 giorni prima della registrazione allo studio
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
  • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma
  • Braccio C: clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (uomini: CrCl (min/ml) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) / 72 X creatinina sierica (mg/dL) ); Donne: CrCl (ml/min) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) X 0,85 / 72 X creatinina sierica (mg/dL))
• La donna con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio. Vedere la sezione sulla gravidanza e la riproduzione
• I pazienti devono essere in grado di tollerare le scansioni MRI/TC
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya
• I partecipanti devono essersi ripresi alla tossicità di grado 1 dalla terapia precedente (solo braccio A, B, C)
• I partecipanti devono essere in grado di inviare 20 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dalla diagnosi iniziale del tessuto prima della registrazione dello studio per la conferma della diagnosi e degli studi correlati Braccio C1 e C2: i pazienti SCNSL non richiedono un precedente trattamento diretto al SNC . I pazienti SCNSL di nuova diagnosi sono ammissibili a condizione che la loro malattia sistemica sia stata trattata e non richieda alcun trattamento attivo.

Braccio D: pazienti con PCNSL senza un precedente trattamento diretto al SNC.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con SCNSL che ricevono attivamente un trattamento per la malattia extra-SNC
• - Il paziente utilizza contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali. Sono consentiti agenti di supporto investigativo.
• Il paziente ha ricevuto chemioterapia, anticorpi monoclonali o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, o 6 settimane per nitrosurea o mitomicina-C prima di iniziare il farmaco in studio, o il paziente non si è ripreso dal lato effetti di tale terapia Il paziente ha ricevuto radioterapia esterna al SNC entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Il paziente richiede più di 8 mg di desametasone al giorno o la terapia equivalente (solo braccio A, B, C)
• Il paziente ha un tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva
• Il paziente è stato trattato con immunoconiugati radio o tossici entro 70 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Il paziente ha precedentemente assunto è allergico ai componenti del farmaco in studio. Solo per i bracci A e B: il paziente ha precedentemente assunto ibrutinib.
• Il paziente sta usando warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin o antagonisti della vitamina K. I pazienti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per almeno sette giorni prima di iniziare il farmaco in studio. È consentita l'eparina a basso peso molecolare. Sono esclusi i pazienti con diatesi emorragica congenita
• Il paziente sta assumendo un farmaco noto per essere un moderato e forte inibitore o induttore dell'isoenzima P450 CYP3A. I partecipanti devono interrompere gli inibitori e gli induttori di P450/CYP3A per almeno due settimane prima di iniziare il farmaco in studio
• Il paziente sta utilizzando una terapia immunosoppressiva sistemica, tra cui ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e altri farmaci simili, o somministrazione cronica di > 5 mg/die o prednisone o equivalente. I partecipanti devono essere fuori dalla terapia immunosoppressiva per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Il paziente presenta anomalie significative all'elettrocardiogramma di screening (ECG) e malattie cardiovascolari attive e significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, malattia valvolare, pericardite o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening
• Il paziente ha una nota diatesi emorragica (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia
• Il paziente è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Il paziente è noto per avere una storia di infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) come determinato dai test sierologici
• Il paziente è noto per avere un'infezione sistemica attiva incontrollata
• Pazienti sottoposti a intervento di chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico o che prevedono di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose della terapia farmacologica in studio (Braccio A, B , solo C).
• Il paziente non è in grado di deglutire le capsule o ha una malattia o una condizione che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o completa ostruzione intestinale
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8% o un diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8%
• Il paziente ha una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Donne in gravidanza o allattamento (allattamento), dove la gravidanza è definita come uno stato di una donna dopo il concepimento fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG sierico positivo > 5 mIU/mL (vedere la sezione Gravidanza e riproduzione)
• Il paziente ha subito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (il trapianto autologo di cellule staminali NON è un'esclusione)
• Il paziente non sta bene o non è in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Il paziente non è in grado di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (PHI) in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia. Un rappresentante legale può acconsentire per conto di un paziente che è in grado di comprendere lo scopo e il rischio dello studio ma non è in grado di fornire una firma sull'ICF e l'autorizzazione all'uso delle PHI a causa di deficit neurologici (ad es. deficit motori o del linguaggio) (solo braccio A, B, C)

Braccio C e D: sono esclusi i pazienti con allergie al metotrexato.

Braccio D: pazienti con neuropatia periferica motoria o sensoriale preesistente ≥ grado 3 (CTCAE 5.0)