Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), ibrutynib, u pacjentów z nowo rozpoznanym lub opornym/nawrotowym pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) i opornym/nawrotowym wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL)

Populacja składa się z dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym lub nawrotowym lub opornym pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) lub nawrotowym lub opornym na leczenie wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL)

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu wyrażenia zgody na badanie mają ukończone 18 lat
• Potwierdzony histologicznie lub cystologicznie PCNSL lub udokumentowany histologicznie układowy chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL)
• Pacjenci muszą mieć nawrotową/oporną na leczenie PCNSL lub nawrotową/oporną na leczenie SCNSL (grupa A, B, C) lub nowo zdiagnozowaną PCNSL (ramię D)
• Wszyscy pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na OUN. Nie ma ograniczeń co do liczby nawrotów (tylko ramiona A, B, C)
• Pacjenci ze zmianami miąższowymi muszą mieć jednoznaczny dowód progresji choroby w badaniach obrazowych (MRI mózgu lub CT głowy) 21 dni przed rejestracją do badania. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi udokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego na 21 dni przed rejestracją badania (według uznania badacza) (tylko grupy A, B, C).
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG równy 0, 1 lub 2

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów wykazaną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,75 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 21 dni przed rejestracją do badania
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 21 dni przed rejestracją do badania
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy
  • Ramię C: obliczony klirens kreatyniny (CrCl) > 50 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (mężczyźni: CrCl (min/ml) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl ); Kobiety: CrCl (ml/min) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) X 0,85 / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl))
• Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania. Patrz rozdział Ciąża i reprodukcja
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować skany MRI/CT
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya
• Uczestnicy muszą powrócić do toksyczności stopnia 1 z wcześniejszej terapii (tylko Grupy A, B, C)
• Uczestnicy muszą być w stanie przesłać 20 niebarwionych preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) ze wstępnej diagnozy tkanki przed rejestracją badania w celu potwierdzenia diagnozy i badań korelacyjnych Ramię C1 i C2: pacjenci z SCNSL nie wymagają jednego wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na OUN . Nowo zdiagnozowani pacjenci z SCNSL kwalifikują się, o ile ich choroba ogólnoustrojowa została wyleczona i nie wymaga żadnego aktywnego leczenia.

Ramię D: pacjenci z PCNSL bez wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na OUN.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z SCNSL aktywnie leczeni z powodu choroby poza OUN są wykluczeni
• Pacjent stosuje jednocześnie inne zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe. Dozwolone są środki pomocnicze dochodzeniowe.
• Pacjent otrzymał chemioterapię, przeciwciała monoklonalne lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny-C przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub pacjent nie wyzdrowiał po boku efekty takiej terapii Pacjent otrzymał radioterapię wiązką zewnętrzną na OUN w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent wymaga więcej niż 8 mg deksametazonu dziennie lub równoważnej terapii (tylko ramiona A, B, C)
• U pacjenta występuje aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii
• Pacjent był leczony radio- lub immunokoniugatami toksyn w ciągu 70 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent, który wcześniej przyjmował, ma alergię na składniki badanego leku. Tylko dla Ramiona A i B: Pacjent przyjmował wcześniej ibrutynib.
• Pacjent stosuje warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumadyny lub antagonistę witaminy K. Pacjenci muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi warfaryny przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa. Pacjenci z wrodzoną skazą krwotoczną są wykluczeni
• Pacjent przyjmuje lek, o którym wiadomo, że jest umiarkowanym i silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A P450. Uczestnicy muszą odstawić inhibitory i induktory P450/CYP3A przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjent stosuje ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę A, takrolimus, syrolimus i inne tego typu leki lub przewlekle przyjmuje > 5 mg/dobę lub prednizon lub jego odpowiednik. Uczestnicy muszą odstawić leki immunosupresyjne na co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• U pacjenta występują istotne nieprawidłowości w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG) oraz czynna i istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie, choroba zastawek, zapalenie osierdzia lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego
• Pacjent ma znaną skazę krwotoczną (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Wiadomo, że u pacjenta występowało czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co ustalono na podstawie testów serologicznych
• Wiadomo, że pacjent ma niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową
• Pacjent przeszedł poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub u którego nie ustąpiły skutki uboczne takiej operacji, lub który planuje operację w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku (grupa A, B , tylko C).
• Pacjent nie jest w stanie połykać kapsułek lub cierpi na chorobę lub stan znacząco wpływający na czynność przewodu pokarmowego, taki jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%
• Pacjent cierpi na zagrażającą życiu chorobę, stan chorobowy lub dysfunkcję układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w surowicy > 5 mIU/ml (patrz rozdział Ciąża i rozmnażanie)
• Pacjent przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych NIE jest wykluczony)
• Pacjent źle się czuje lub nie może uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badania
• Pacjent nie jest w stanie zrozumieć celu i ryzyka związanego z badaniem oraz dostarczyć podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (PHI) zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników. Pełnomocnik może wyrazić zgodę w imieniu pacjenta, który jest w stanie zrozumieć cel i ryzyko badania, ale nie jest w stanie złożyć podpisu na ICF i upoważnienia do korzystania z PHI z powodu deficytów neurologicznych (np. deficyty ruchowe lub językowe) (tylko ramię A, B, C)

Ramię C i D: Pacjenci z alergią na metotreksat są wykluczeni.

Ramię D: Pacjenci z istniejącą wcześniej obwodową neuropatią ruchową lub czuciową ≥ stopnia 3 (CTCAE 5,0)