Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer, Ibrutinib, hos pasienter med nylig diagnostisert eller refraktært/residiverende primært sentralnervesystemlymfom (PCNSL) og refraktært/residiverende sekundært sentralnervesystemlymfom (SCNSL)

Populasjonen består av voksne pasienter med nylig diagnostisert eller residiverende eller refraktær primær sentralnervesystem lymfom (PCNSL) eller residiverende eller refraktær sekundær sentralnervesystem lymfom (SCNSL)

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien, må oppfylle alle følgende kriterier:

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Menn og kvinner som er minst 18 år på dagen for samtykke til studien
• Histologisk eller cystologisk dokumentert PCNSL eller histologisk dokumentert systemisk diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Pasienter må ha residiverende/refraktær PCNSL eller residiverende/refraktær SCNSL (arm A, B, C) eller nylig diagnostisert PCNSL (arm D)
• Alle pasienter må ha mottatt minst én tidligere CNS-rettet behandling. Det er ingen begrensning på antall gjentakelser (bare arm A, B, C)
• Pasienter med parenkymale lesjoner må ha utvetydige bevis på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk (MR av hjernen eller hode-CT) 21 dager før studieregistrering. Kun for pasienter med leptomeningeal sykdom, må CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller bildediagnostiske funn i samsvar med CSF-sykdom 21 dager før studieregistrering (etter etterforskerens skjønn) (kun arm A, B, C).
• Deltakere må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2

• Deltakerne må ha tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Blodplater ≥ 75 x 109/L og ingen blodplatetransfusjon i løpet av de siste 21 dagene før studieregistrering
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen overføring av røde blodlegemer (RBC) innen de siste 21 dagene før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 ganger øvre grense for normalen
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense; eller total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
  • Serumkreatinin ≤ 2 ganger øvre normalgrense
  • Arm C: beregnet kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (Menn: CrCl (min/ml) = (140-alder) X (faktisk vekt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) ); Kvinner: CrCl (ml/min) = (140 år) X (faktisk vekt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL))
• Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 3 måneder etter siste dose
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ plasmagraviditetstest når studien starter. Se avsnitt om Graviditet og reproduksjon
• Pasienter må tåle MR/CT
• Pasienter må kunne tolerere lumbalpunksjon og/eller Ommaya-trykk
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 1 toksisitet fra tidligere behandling (kun arm A, B, C)
• Deltakerne må kunne sende inn 20 ufargede formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) lysbilder fra den første vevsdiagnosen før studieregistrering for bekreftelse av diagnose og korrelative studier Arm C1 og C2: SCNSL-pasienter trenger ikke én tidligere CNS-rettet behandling . Nydiagnostiserte SCNSL-pasienter er kvalifisert så lenge deres systemiske sykdom har blitt behandlet og ikke krever noen aktiv behandling.

Arm D: PCNSL-pasienter uten én tidligere CNS-rettet behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med SCNSL som aktivt mottar behandling for ekstra-CNS-sykdom er ekskludert
• Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler. Etterforskningsstøttende agenter er tillatt.
• Pasienten har mottatt kjemoterapi, monoklonale antistoffer eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, eller 6 uker for nitrosurea eller mitomycin-C før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienten har ikke kommet seg fra siden effekter av slik behandling Pasienten har mottatt ekstern strålebehandling til CNS innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienten trenger mer enn 8 mg deksametason daglig eller tilsvarende behandling (kun arm A, B, C)
• Pasienten har en aktiv samtidig malignitet som krever aktiv terapi
• Pasienten har blitt behandlet med radio- eller toksin-immunkonjugater innen 70 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienten har tidligere tatt er allergisk mot komponenter av studien legemiddel. Kun for arm A og B: Pasienten har tidligere tatt ibrutinib.
• Pasienten bruker warfarin eller andre Coumadin-derivater av antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Pasienter må være av med warfarin-derivative antikoagulantia i minst syv dager før oppstart av studiemedikamentet. Heparin med lav molekylvekt er tillatt. Pasienter med medfødt blødningsdiatese er ekskludert
• Pasienten tar et legemiddel som er kjent for å være en moderat og sterk hemmer eller induktor av P450-isoenzymet CYP3A. Deltakerne må være av med P450/CYP3A-hemmere og induktorer i minst to uker før studiemedisinen starter
• Pasienten bruker systemisk immunsuppressiv terapi, inkludert ciklosporin A, takrolimus, sirolimus og andre slike medisiner, eller kronisk administrering av > 5 mg/dag eller prednison eller tilsvarende. Deltakerne må være fri for immunsuppressiv behandling i minst 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienten har betydelige abnormiteter på screening elektrokardiogram (EKG) og aktiv og signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, klaffesykdom, perikarditt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening
• Pasienten har en kjent blødningsdiatese (f. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Pasienten er kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienten er kjent for å ha en historie med aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) som bestemt av serologiske tester
• Pasienten er kjent for å ha en ukontrollert aktiv systemisk infeksjon
• Pasienten gjennomgikk større systemisk kirurgi ≤ 2 uker før oppstart av prøvebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av en slik operasjon, eller som planlegger å ha kirurgi innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentbehandlingen (arm A, B , bare C).
• Pasienten er ikke i stand til å svelge kapsler eller har en sykdom eller tilstand som i betydelig grad påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, eller fullstendig tarmobstruksjon
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin >8 % eller dårlig kontrollert steroidindusert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin på >8 %
• Pasienten har en livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller funksjonssvikt i organsystemet som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Kvinner som er gravide eller ammer (ammende), der graviditet er definert som en kvinnes tilstand etter unnfangelse til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv serum-hCG-laboratorietest på > 5 mIU/ml (se avsnitt om graviditet og reproduksjon)
• Pasienten har gjennomgått tidligere allogen stamcelletransplantasjon (autolog stamcelletransplantasjon er IKKE en ekskludering)
• Pasienten er uvel eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer
• Pasienten er ikke i stand til å forstå formålet med og risikoene ved studien og å gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (PHI) i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter. En juridisk representant kan samtykke på vegne av en pasient som er i stand til å forstå formålet og risikoen med studien, men som ikke kan gi en signatur på ICF og autorisasjon til å bruke PHI på grunn av nevrologiske mangler (f.eks. motoriske eller språklige mangler) (bare arm A, B, C)

Arm C og D: Pasienter med metotreksatallergi er ekskludert.

Arm D: Pasienter med eksisterende perifer motorisk eller sensorisk nevropati ≥ grad 3 (CTCAE 5.0)