Brutons Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, Ibrutinib, bei Patienten mit neu diagnostiziertem oder refraktärem/rezidivierendem primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) und refraktärem/rezidivierendem sekundärem Lymphom des zentralen Nervensystems (SCNSL)

Die Population besteht aus erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem oder refraktärem primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) oder rezidiviertem oder refraktärem sekundärem Lymphom des zentralen Nervensystems (SCNSL).

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Männer und Frauen, die am Tag der Einwilligung in die Studie mindestens 18 Jahre alt sind
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes PCNSL oder histologisch dokumentiertes systemisches diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
• Patienten müssen rezidivierendes/refraktäres PCNSL oder rezidivierendes/refraktäres SCNSL (Arm A, B, C) oder neu diagnostiziertes PCNSL (Arm D) haben
• Alle Patienten müssen zuvor mindestens eine auf das ZNS gerichtete Therapie erhalten haben. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der Rezidive (nur Arm A, B, C)
• Patienten mit parenchymalen Läsionen müssen 21 Tage vor Studienregistrierung einen eindeutigen Nachweis der Krankheitsprogression in der Bildgebung (MRT des Gehirns oder Kopf-CT) haben. Nur bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung muss die CSF-Zytologie Lymphomzellen und/oder bildgebende Befunde dokumentieren, die mit einer CSF-Erkrankung übereinstimmen, 21 Tage vor der Studienregistrierung (nach Ermessen des Prüfarztes) (nur Arm A, B, C).
• Die Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion verfügen, nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 x 109/l
  • Thrombozyten ≥ 75 x 109/l und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 21 Tage vor Studienregistrierung
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 21 Tage vor Studienregistrierung
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und PTT (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwertes
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin ≤ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin innerhalb des Normbereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • Serum-Kreatinin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Arm C: Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (Männer: CrCl (min/ml) = (140-Alter) X (tatsächliches Gewicht in kg) / 72 X Serumkreatinin (mg/dL ); Frauen: CrCl (ml/min) = (140-Alter) X (tatsächliches Gewicht in kg) X 0,85 / 72 X Serumkreatinin (mg/dL))
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, während der Therapiedauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Plasma-Schwangerschaftstest haben. Siehe Abschnitt über Schwangerschaft und Fortpflanzung
• Die Patienten müssen in der Lage sein, MRT/CT-Scans zu tolerieren
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Klopfen zu tolerieren
• Die Teilnehmer müssen sich von der vorherigen Therapie bis zur Toxizität des Grades 1 erholt haben (nur Arm A, B, C)
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, 20 ungefärbte Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Objektträger von der anfänglichen Gewebediagnose vor der Studienregistrierung zur Bestätigung der Diagnose und korrelativer Studien einzureichen Arm C1 und C2: SCNSL-Patienten benötigen keine vorherige auf das ZNS gerichtete Behandlung . Neu diagnostizierte SCNSL-Patienten sind berechtigt, solange ihre systemische Erkrankung behandelt wurde und keine aktive Behandlung erfordert.

Arm D: PCNSL-Patienten ohne vorherige auf das ZNS gerichtete Behandlung.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit SCNSL, die aktiv eine Behandlung für eine Erkrankung außerhalb des ZNS erhalten, sind ausgeschlossen
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel. Ermittlungsunterstützende Agenten sind erlaubt.
• Der Patient hat Chemotherapie, monoklonale Antikörper oder gezielte Antikrebstherapie ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, oder 6 Wochen für Nitroharnstoff oder Mitomycin-C vor Beginn des Studienmedikaments erhalten, oder der Patient hat sich von der Seite nicht erholt Auswirkungen einer solchen Therapie Der Patient hat innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine externe Bestrahlung des ZNS erhalten
• Der Patient benötigt täglich mehr als 8 mg Dexamethason oder eine gleichwertige Therapie (nur Arm A, B, C)
• Der Patient hat eine gleichzeitig aktive Malignität, die eine aktive Therapie erfordert
• Der Patient wurde innerhalb von 70 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Radio- oder Toxin-Immunkonjugaten behandelt
• Der Patient, der zuvor eingenommen wurde, ist allergisch gegen Bestandteile des Studienmedikaments. Nur für Arme A und B: Der Patient hat zuvor Ibrutinib eingenommen.
• Der Patient verwendet Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten. Die Patienten müssen mindestens sieben Tage lang keine Warfarin-Derivat-Antikoagulanzien einnehmen, bevor sie mit dem Studienmedikament beginnen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt. Patienten mit angeborener Blutungsdiathese sind ausgeschlossen
• Der Patient nimmt ein Medikament ein, von dem bekannt ist, dass es ein mäßiger und starker Inhibitor oder Induktor des P450-Isoenzyms CYP3A ist. Die Teilnehmer müssen P450/CYP3A-Hemmer und -Induktoren für mindestens zwei Wochen vor Beginn des Studienmedikaments absetzen
• Der Patient verwendet eine systemische immunsuppressive Therapie, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und andere derartige Medikamente, oder eine chronische Verabreichung von > 5 mg/Tag oder Prednison oder einem Äquivalent. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 28 Tage lang keine immunsuppressive Therapie erhalten
• Der Patient hat signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) und eine aktive und signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Herzklappenerkrankungen, Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
• Der Patient hat eine bekannte Blutungsdiathese (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Es ist bekannt, dass der Patient eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) hat
• Es ist bekannt, dass der Patient in der Vorgeschichte eine aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV) hatte, was durch serologische Tests festgestellt wurde
• Es ist bekannt, dass der Patient eine unkontrollierte aktive systemische Infektion hat
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren systemischen Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Operation nicht erholt haben oder die eine Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikamententherapie planen (Arm A, B , nur C).
• Der Patient kann die Kapseln nicht schlucken oder hat eine Krankheit oder einen Zustand, der die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms oder vollständiger Darmverschluss
• Der Patient hat einen schlecht eingestellten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 % oder einen schlecht eingestellten Steroid-induzierten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 %
• Der Patient hat eine lebensbedrohliche Krankheit, einen medizinischen Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte
• Frauen, die schwanger sind oder stillen (stillend), wobei Schwangerschaft definiert ist als ein Zustand einer Frau nach der Empfängnis bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Serum-hCG-Labortest von > 5 mIU/ml (siehe Abschnitt über Schwangerschaft und Fortpflanzung)
• Der Patient hat sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen (eine autologe Stammzelltransplantation ist KEIN Ausschluss)
• Der Patient ist unwohl oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Der Patient ist nicht in der Lage, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (PHI) gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen für Probanden vorzulegen. Ein gesetzlicher Vertreter kann im Namen eines Patienten einwilligen, der den Zweck und das Risiko der Studie verstehen kann, aber aufgrund neurologischer Defizite (z. motorische oder sprachliche Defizite) (nur Arm A, B, C)

Arm C und D: Patienten mit einer Methotrexat-Allergie sind ausgeschlossen.

Arm D: Patienten mit vorbestehender peripherer motorischer oder sensorischer Neuropathie ≥ Grad 3 (CTCAE 5,0)