Inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), ibrutinib, u pacientů s nově diagnostikovaným nebo refrakterním/rekurentním lymfomem primárního centrálního nervového systému (PCNSL) a refrakterním/rekurentním lymfomem sekundárního centrálního nervového systému (SCNSL)

Populaci tvoří dospělí pacienti s nově diagnostikovaným nebo recidivujícím nebo refrakterním primárním lymfomem centrálního nervového systému (PCNSL) nebo relabujícím či refrakterním sekundárním lymfomem centrálního nervového systému (SCNSL)

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat
• Muži a ženy, kterým bylo v den udělení souhlasu se studií alespoň 18 let
• Histologicky nebo cystologicky dokumentovaný PCNSL nebo histologicky dokumentovaný systémový difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
• Pacienti musí mít relabující/refrakterní PCNSL nebo relabující/refrakterní SCNSL (skupina A, B, C) nebo nově diagnostikovanou PCNSL (skupina D)
• Všichni pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii zaměřenou na CNS. Počet opakování není omezen (pouze rameno A, B, C)
• Pacienti s parenchymálními lézemi musí mít jednoznačný důkaz o progresi onemocnění při zobrazení (MRI mozku nebo CT hlavy) 21 dní před registrací do studie. U pacientů pouze s leptomeningeálním onemocněním musí cytologie CSF dokumentovat lymfomové buňky a/nebo zobrazovací nálezy v souladu s onemocněním CSF 21 dní před registrací studie (podle uvážení zkoušejícího) (pouze rameno A, B, C).
• Účastníci musí mít výkonnostní stav ECOG 0, 1 nebo 2

• Účastníci musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů prokazující:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 21 dnů před registrací do studie
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 21 dnů před registrací do studie
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a PTT (aPTT) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy; nebo celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • Sérový kreatinin ≤ 2násobek horní hranice normálu
  • Rameno C: vypočtená clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min pomocí rovnice Cockcroft-Gault (Muži: CrCl (min/ml) = (140-věk) X (skutečná hmotnost v kg) / 72 x sérový kreatinin (mg/dl ); Ženy: CrCl (ml/min) = (140 let) X (skutečná hmotnost v kg) X 0,85 / 72 X sérový kreatinin (mg/dl))
• Žena s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test. Viz část Těhotenství a reprodukce
• Pacienti musí být schopni tolerovat vyšetření MRI/CT
• Pacienti musí být schopni tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya tapy
• Účastníci se musí zotavit na stupeň toxicity 1 z předchozí terapie (pouze skupina A, B, C)
• Účastníci musí být schopni předložit 20 neobarvených sklíček fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE) z počáteční tkáňové diagnózy před registrací studie pro potvrzení diagnózy a korelačních studií Rameno C1 a C2: Pacienti s SCNSL nevyžadují jednu předchozí léčbu zaměřenou na CNS . Nově diagnostikovaní pacienti s SCNSL jsou způsobilí, pokud je jejich systémové onemocnění léčeno a nevyžaduje žádnou aktivní léčbu.

Rameno D: Pacienti s PCNSL bez předchozí léčby zaměřené na CNS.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se SCNSL aktivně užívající léčbu extra-CNS onemocnění jsou vyloučeni
• Pacient současně užívá jiná schválená nebo zkoušená antineoplastika. Podpůrné prostředky při vyšetřování jsou povoleny.
• Pacient dostal chemoterapii, monoklonální protilátky nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, nebo 6 týdnů pro nitrosmočovinu nebo mitomycin-C před zahájením léčby studovaným lékem, nebo se pacient nezotavil ze strany účinky takové terapie Pacient dostal externí radiační terapii do CNS do 21 dnů od první dávky studovaného léku
• Pacient potřebuje více než 8 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentní terapii (pouze skupina A, B, C)
• Pacient má aktivní souběžnou malignitu vyžadující aktivní léčbu
• Pacient byl léčen radio- nebo toxin-imunokonjugáty do 70 dnů od první dávky studovaného léku
• Pacient, který dříve užíval, je alergický na složky studovaného léku. Pouze pro paže A a B: Pacient dříve užíval ibrutinib.
• Pacient užívá warfarin nebo jakýkoli jiný antikoagulant odvozený od Coumadinu nebo antagonisty vitaminu K. Pacienti musí užívat antikoagulancia deriváty warfarinu alespoň sedm dní před zahájením léčby studovaným lékem. Je povolen nízkomolekulární heparin. Pacienti s vrozenou krvácivou diatézou jsou vyloučeni
• Pacient užívá lék, o kterém je známo, že je středně silným a silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu P450 CYP3A. Účastníci musí být bez inhibitorů a induktorů P450/CYP3A alespoň dva týdny před zahájením studie.
• Pacient používá systémovou imunosupresivní terapii, včetně cyklosporinu A, takrolimu, sirolimu a dalších podobných léků, nebo chronické podávání > 5 mg/den nebo prednison nebo ekvivalent. Účastníci musí být mimo imunosupresivní léčbu alespoň 28 dní před první dávkou studovaného léku
• Pacient má významné abnormality na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) a aktivní a významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání, hypertenze, onemocnění chlopní, perikarditida nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu
• Pacient má známou krvácivou diatézu (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Je známo, že pacient má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Je známo, že pacient měl v anamnéze aktivní nebo chronickou infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV), jak bylo zjištěno sérologickými testy
• Je známo, že pacient má nekontrolovanou aktivní systémovou infekci
• Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace, nebo který plánuje operaci do 2 týdnů po první dávce studované lékové terapie (skupina A, B , pouze C).
• Pacient není schopen spolknout tobolky nebo má onemocnění nebo stav významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem > 8 % nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy s glykosylovaným hemoglobinem > 8 %
• Pacient má život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkci orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (kojící), kde těhotenství je definováno jako stav ženy od početí až do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG v séru > 5 mIU/ml (viz část Těhotenství a reprodukce)
• Pacient již dříve podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk (autologní transplantace kmenových buněk NENÍ vyloučena)
• Pacient se necítí dobře nebo se nemůže zúčastnit všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Pacient není schopen porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (PHI) v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů. Zákonný zástupce může souhlasit jménem pacienta, který je schopen porozumět účelu a riziku studie, ale není schopen poskytnout podpis na ICF a oprávnění používat PHI kvůli neurologickým deficitům (např. motorické nebo jazykové deficity) (pouze rameno A, B, C)

Rameno C a D: Pacienti s alergií na methotrexát jsou vyloučeni.

Rameno D: Pacienti s již existující periferní motorickou nebo senzorickou neuropatií ≥ 3. stupně (CTCAE 5.0)