Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer, ibrutinib, bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd of refractair/terugkerend primair centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL) en refractair/terugkerend secundair centraal zenuwstelsel lymfoom (SCNSL)

De populatie bestaat uit volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd of gerecidiveerd of refractair primair centraal zenuwstelsellymfoom (PCNSL) of gerecidiveerd of refractair secundair centraal zenuwstelsellymfoom (SCNSL)

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen
• Mannen en vrouwen die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van toestemming voor het onderzoek
• Histologisch of cystologisch gedocumenteerd PCNSL of histologisch gedocumenteerd systemisch diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
• Patiënten moeten recidiverende/refractaire PCNSL of recidiverende/refractaire SCNSL (arm A, B, C) of nieuw gediagnosticeerde PCNSL (arm D) hebben
• Alle patiënten moeten ten minste één eerdere op het CZS gerichte therapie hebben gekregen. Er is geen beperking op het aantal recidieven (alleen arm A, B, C)
• Patiënten met parenchymale laesies moeten 21 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie ondubbelzinnig bewijs hebben van ziekteprogressie op beeldvorming (MRI van de hersenen of CT van het hoofd). Alleen voor patiënten met leptomeningeale ziekte moet CSF-cytologie lymfoomcellen en/of beeldvormingsbevindingen documenteren die consistent zijn met CSF-ziekte 21 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie (naar goeddunken van de onderzoeker) (alleen arm A, B, C).
• Deelnemers moeten een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben

• Deelnemers moeten een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben, wat blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l en geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 21 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL en geen transfusie van rode bloedcellen (RBC) in de afgelopen 21 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en PTT (aPTT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal; of totaal bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal met direct bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
  • Serumcreatinine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal
  • Arm C: berekende creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (mannen: CrCl (min/ml) = (leeftijd 140) X (werkelijk gewicht in kg) / 72 X serumcreatinine (mg/dL Vrouwen: CrCl (ml/min) = (140-leeftijd) X (werkelijk gewicht in kg) X 0,85 / 72 X serumcreatinine (mg/dL))
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de therapieperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve plasma-zwangerschapstest hebben bij opname in het onderzoek. Zie het gedeelte over zwangerschap en voortplanting
• Patiënten moeten MRI/CT-scans kunnen verdragen
• Patiënten moeten lumbaalpunctie en/of Ommaya-taps kunnen verdragen
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad 1 toxiciteit van eerdere therapie (alleen arm A, B, C)
• Deelnemende personen moeten in staat zijn om 20 ongekleurde formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) objectglaasjes van de initiële weefseldiagnose voorafgaand aan de onderzoeksregistratie in te dienen voor bevestiging van de diagnose en correlatieve onderzoeken. Arm C1 en C2: SCNSL-patiënten hebben geen voorafgaande op het CZS gerichte behandeling nodig . Nieuw gediagnosticeerde SCNSL-patiënten komen in aanmerking zolang hun systemische ziekte is behandeld en geen actieve behandeling vereist.

Arm D: PCNSL-patiënten zonder één eerdere op het CZS gerichte behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met SCNSL die actief worden behandeld voor een extra-CZS-aandoening, zijn uitgesloten
• Patiënt gebruikt gelijktijdig andere goedgekeurde of in onderzoek zijnde antineoplastische middelen. Onderzoeksondersteunende middelen zijn toegestaan.
• Patiënt heeft chemotherapie, monoklonale antilichamen of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, of 6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine-C gekregen voordat met het onderzoeksgeneesmiddel werd begonnen, of de patiënt is niet hersteld van de zij effecten van een dergelijke therapie Patiënt heeft binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel externe bestralingstherapie op het CZS gekregen
• Patiënt heeft dagelijks meer dan 8 mg dexamethason of een gelijkwaardige therapie nodig (alleen arm A, B, C)
• Patiënt heeft een actieve gelijktijdige maligniteit die actieve therapie vereist
• De patiënt is binnen 70 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel behandeld met radio- of toxine-immunoconjugaten
• Patiënt heeft eerder genomen is allergisch voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel. Alleen voor arm A en B: Patiënt heeft eerder ibrutinib gebruikt.
• Patiënt gebruikt warfarine of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel of vitamine K-antagonisten. Patiënten moeten gedurende ten minste zeven dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel geen warfarine-afgeleide anticoagulantia gebruiken. Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan. Patiënten met aangeboren bloedingsdiathese zijn uitgesloten
• Patiënt gebruikt een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een matige en sterke remmer of inductor is van het P450-iso-enzym CYP3A. Deelnemers moeten minimaal twee weken van P450/CYP3A-remmers en -inductoren af ​​zijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart
• Patiënt gebruikt systemische immunosuppressieve therapie, waaronder ciclosporine A, tacrolimus, sirolimus en andere soortgelijke medicijnen, of chronische toediening van> 5 mg / dag of prednison of het equivalent. Deelnemers moeten minimaal 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen immunosuppressieve therapie ondergaan
• Patiënt heeft significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (EKG) en actieve en significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen, hypertensie, klepaandoening, pericarditis of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening
• Patiënt heeft een bekende bloedingsdiathese (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Het is bekend dat de patiënt een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft
• Van de patiënt is bekend dat hij een voorgeschiedenis heeft van actieve of chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV), zoals bepaald door serologische tests
• Het is bekend dat de patiënt een ongecontroleerde actieve systemische infectie heeft
• Patiënt onderging een grote systemische operatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling of die nog niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke operatie, of die van plan is een operatie te ondergaan binnen 2 weken na de eerste dosis van de studiegeneesmiddeltherapie (arm A, B , alleen C).
• Patiënt kan geen capsules slikken of heeft een ziekte of aandoening die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm of volledige darmobstructie
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine >8% of slecht gereguleerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine van >8%
• Patiënt heeft een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als een toestand van een vrouw na de bevruchting tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve serum hCG-laboratoriumtest van > 5 mIU/ml (zie rubriek over zwangerschap en voortplanting)
• Patiënt heeft eerder een allogene stamceltransplantatie ondergaan (autologe stamceltransplantatie is GEEN uitsluiting)
• De patiënt is onwel of niet in staat om deel te nemen aan alle vereiste onderzoeksevaluaties en procedures
• Patiënt is niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ​​ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming om beschermde gezondheidsinformatie (PHI) te gebruiken te verstrekken in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving. Een wettelijke vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een patiënt die het doel en de risico's van het onderzoek kan begrijpen, maar niet in staat is om een ​​handtekening op de ICF te zetten en geen toestemming te geven om PHI te gebruiken vanwege neurologische gebreken (bijv. motorische of taalachterstanden) (alleen arm A, B, C)

Arm C en D: Patiënten met een methotrexaatallergie zijn uitgesloten.

Arm D: Patiënten met reeds bestaande perifere motorische of sensorische neuropathie ≥ graad 3 (CTCAE 5.0)