Bruton tirozin-kináz (BTK) gátlója, az ibrutinib újonnan diagnosztizált vagy refrakter/visszatérő elsődleges központi idegrendszeri limfómában (PCNSL) és refrakter/rekurrens másodlagos központi idegrendszeri limfómában (SCNSL) szenvedő betegeknél

A populáció újonnan diagnosztizált vagy kiújult vagy refrakter elsődleges központi idegrendszeri limfómában (PCNSL) vagy kiújult vagy refrakter másodlagos központi idegrendszeri limfómában (SCNSL) szenvedő felnőtt betegekből áll.

A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni
• Férfiak és nők, akik a vizsgálatba való beleegyezés napján legalább 18 évesek
• Szövettanilag vagy cisztológiailag dokumentált PCNSL vagy szövettanilag dokumentált szisztémás diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
• A betegeknek relapszusos/refrakter PCNSL-ben vagy relapszusos/refrakter SCNSL-ben (A, B, C) vagy újonnan diagnosztizált PCNSL-ben (D kar) kell rendelkezniük.
• Minden betegnek legalább egy korábbi központi idegrendszeri kezelésben kell részesülnie. Az ismétlődések számát illetően nincs korlátozás (csak A, B, C kar)
• A parenchymalis léziókban szenvedő betegek képalkotó vizsgálatán (agyi MRI vagy fej CT) 21 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról. Csak leptomeningeális betegségben szenvedő betegek esetében a CSF-citológiának dokumentálnia kell a limfóma sejteket és/vagy a CSF-betegséggel összhangban lévő képalkotó leleteket 21 nappal a vizsgálati regisztráció előtt (a vizsgáló döntése alapján) (csak A, B, C kar).
• A résztvevőknek 0, 1 vagy 2 ECOG teljesítménystátusszal kell rendelkezniük

• A résztvevőknek megfelelő csontvelő- és szervműködéssel kell rendelkezniük:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 0,75 x 109/l
  • Thrombocytaszám ≥ 75 x 109/l, és nem történt vérlemezke-transzfúzió a vizsgálati regisztrációt megelőző 21 napon belül
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl, és nem történt vörösvérsejt-transzfúzió a vizsgálati regisztrációt megelőző 21 napon belül
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és PTT (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának háromszorosa
  • A szérum bilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese; vagy a teljes bilirubin ≤ a normál felső határának háromszorosa, ha a direkt bilirubin a normál tartományon belül van, jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél
  • A szérum kreatinin ≤ a normálérték felső határának kétszerese
  • C kar: számított kreatinin-clearance (CrCl) > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (férfiak: CrCl (min/ml) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) / 72 X szérum kreatinin (mg/dl) ); Nők: CrCl (ml/perc) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) X 0,85/72 X szérum kreatinin (mg/dl)
• A reproduktív képességű nőknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a terápia ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. A szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés ideje alatt és az utolsó adag után 3 hónapig.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív plazma terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor. Lásd a Terhesség és reprodukció című részt
• A betegeknek képesnek kell lenniük az MRI/CT-vizsgálatok tolerálására
• A betegeknek el kell viselniük a lumbálpunkciót és/vagy az Ommaya koppintásokat
• A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk az 1. fokozatú toxicitásra a korábbi terápia során (csak A, B, C kar)
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük 20 festetlen, formalinban fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez benyújtására a kezdeti szövetdiagnózisból a vizsgálati regisztráció előtt a diagnózis megerősítésére és a korrelatív vizsgálatokra. . Az újonnan diagnosztizált SCNSL betegek mindaddig jogosultak, amíg szisztémás betegségüket kezelték, és nem igényelnek aktív kezelést.

D kar: PCNSL-betegek, akik nem kaptak egy előzetes központi idegrendszeri kezelést.

Kizárási kritériumok:

• A központi idegrendszeren kívüli betegség miatt aktívan kezelésben részesülő SCNSL-ben szenvedő betegek nem tartoznak ide
• A beteg egyidejűleg más jóváhagyott vagy vizsgált daganatellenes szereket is szed. A vizsgálatot segítő szerek használata megengedett.
• A beteg kemoterápiát, monoklonális antitesteket vagy célzott rákellenes terápiát kapott ≤ 4 hétig vagy 5 felezési időig, attól függően, hogy melyik a rövidebb, vagy 6 hétig nitrozureával vagy mitomicin-C-vel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy a beteg nem gyógyult meg oldalról. az ilyen terápia hatásai A páciens központi idegrendszeri külső sugárterápiában részesült a vizsgált gyógyszer első adagját követő 21 napon belül
• A betegnek több mint 8 mg dexametazonra van szüksége naponta, vagy ezzel egyenértékű terápiára (csak A, B, C kar)
• A betegnek aktív egyidejű rosszindulatú daganata van, amely aktív kezelést igényel
• A pácienst radio- vagy toxin-immunkonjugátumokkal kezelték a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 70 napon belül.
• A korábban szedett beteg allergiás a vizsgált gyógyszer összetevőire. Csak az A és B kar esetében: A beteg korábban ibrutinibet kapott.
• A beteg warfarint vagy bármely más Coumadin-származék véralvadásgátlót vagy K-vitamin antagonistát szed. A vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt a betegeknek legalább hét napig nem kell szedniük a warfarin-származék antikoagulánsokat. Kis molekulatömegű heparin megengedett. A veleszületett vérzéses diathesisben szenvedő betegek kizártak
• A beteg olyan gyógyszert szed, amelyről ismert, hogy a P450 CYP3A izoenzim mérsékelt és erős inhibitora vagy induktora. A résztvevőknek legalább két hétig nem kell szedniük a P450/CYP3A inhibitorokat és induktorokat a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• A beteg szisztémás immunszuppresszáns terápiát alkalmaz, beleértve a ciklosporin A-t, a takrolimuszt, a szirolimuszt és más hasonló gyógyszereket, vagy krónikusan adagol > 5 mg/nap vagy prednizont vagy ennek megfelelőt. A résztvevőknek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 28 napig nem részesültek immunszuppresszáns kezelésben
• A betegnek jelentős eltérései vannak az elektrokardiogram (EKG) szűrésében, valamint aktív és jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenved, mint például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó aritmiák, pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás, billentyűbetegség, szívburokgyulladás vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül.
• A betegnek ismert vérzéses diathesise van (pl. von Willebrand-betegség) vagy hemofília
• A betegről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenved
• Szerológiai tesztek alapján ismert, hogy a beteg anamnézisében aktív vagy krónikus hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerepel.
• A páciensről ismert, hogy kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzése van
• A betegen ≤ 2 héttel a próbakezelés megkezdése előtt nagy szisztémás műtéten estek át, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen műtét mellékhatásaiból, vagy aki műtétet tervez a vizsgált gyógyszeres terápia első adagját követő 2 héten belül (A, B kar , csak C).
• A beteg nem tudja lenyelni a kapszulát, vagy olyan betegsége vagy állapota van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, mint például felszívódási zavar, gyomor- vagy vékonybél reszekció vagy teljes bélelzáródás
• A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban szenved >8% glikozilált hemoglobin mellett, vagy rosszul kontrollált szteroid-indukált diabetes mellitusban szenved >8% glikozilált hemoglobin mellett
• A betegnek életveszélyes betegsége, egészségi állapota vagy szervrendszeri zavara van, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhességet a nőstény fogantatás utáni állapotaként határozzák meg a terhesség befejezéséig, amelyet a szérum hCG > 5 mIU/ml pozitív laboratóriumi teszt igazol (lásd a Terhesség és reprodukció című részt).
• A páciens korábban allogén őssejt-transzplantáción esett át (az autológ őssejt-transzplantáció NEM kizárt)
• A beteg rosszul érzi magát, vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• A páciens nem tudja megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem képes aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF) és engedélyt adni a védett egészségügyi információk (PHI) felhasználására a nemzeti és helyi alanyok adatvédelmi szabályozásával összhangban. A törvényes képviselő beleegyezhet egy olyan beteg nevében, aki képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatát, de nem tudja aláírni az ICF-et és felhatalmazást adni a PHI használatára neurológiai hiányosságok miatt (pl. motoros vagy nyelvi hiányosságok) (csak A, B , C kar)

C és D kar: A metotrexát allergiás betegek kizárva.

D kar: 3. fokozatú ≥ (CTCAE 5.0) már meglévő perifériás motoros vagy szenzoros neuropátiában szenvedő betegek