Inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, ibrutinib, en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) recién diagnosticado o refractario/recurrente y linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) refractario/recurrente

La población consiste en pacientes adultos con linfoma primario del sistema nervioso central (LCPNS) recién diagnosticado o en recaída o refractario o linfoma secundario del sistema nervioso central (LCPNS) en recaída o refractario.

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Hombres y mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de dar su consentimiento para el estudio
• PCNSL documentado histológica o cistológicamente o linfoma sistémico difuso de células B grandes (DLBCL) documentado histológicamente
• Los pacientes deben tener LPSNC recidivante/refractario o SCNSL recidivante/refractario (Brazo A, B, C) o LPSNC recién diagnosticado (Brazo D)
• Todos los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa dirigida al SNC. No hay restricción en el número de recurrencias (Solo brazo A, B, C)
• Los pacientes con lesiones parenquimatosas deben tener evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad en imágenes (IRM del cerebro o TC de la cabeza) 21 días antes del registro en el estudio. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar las células de linfoma y/o los hallazgos de imágenes compatibles con la enfermedad del LCR 21 días antes del registro en el estudio (a discreción del investigador) (solo brazo A, B, C).
• Los participantes deben tener un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2

• Los participantes deben tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 21 días antes del registro en el estudio
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 21 días antes del registro en el estudio
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 y PTT (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
  • Creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior de lo normal
  • Brazo C: aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 50 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault (Hombres: CrCl (min/ml) = (140-edad) X (peso real en kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL ); Mujeres: CrCl (ml/min) = (140-edad) X (peso real en kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL))
• La mujer con potencial reproductivo debe aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio. Ver apartado de Embarazo y Reproducción
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar las exploraciones de MRI/CT
• Los pacientes deben poder tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya
• Los participantes deben haberse recuperado a la toxicidad de grado 1 de la terapia anterior (solo brazo A, B, C)
• Los participantes deben poder enviar 20 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir del diagnóstico tisular inicial antes del registro del estudio para la confirmación del diagnóstico y estudios correlativos Grupo C1 y C2: los pacientes con SCNSL no requieren un tratamiento previo dirigido al SNC . Los pacientes con SCNSL recién diagnosticados son elegibles siempre que su enfermedad sistémica haya sido tratada y no requiera ningún tratamiento activo.

Brazo D: pacientes con LPSNC sin un tratamiento previo dirigido al SNC.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con SCNSL que reciben activamente tratamiento para enfermedad extra-SNC
• El paciente está usando simultáneamente otros agentes antineoplásicos aprobados o en investigación. Se permiten agentes de apoyo en investigación.
• El paciente ha recibido quimioterapia, anticuerpos monoclonales o terapia dirigida contra el cáncer ≤ 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, o 6 semanas para nitrosurea o mitomicina-C antes de comenzar el fármaco del estudio, o el paciente no se ha recuperado del lado efectos de dicha terapia El paciente ha recibido radioterapia de haz externo al SNC dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• El paciente requiere más de 8 mg de dexametasona al día o la terapia equivalente (solo brazo A, B, C)
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente activa que requiere terapia activa
• El paciente ha sido tratado con inmunoconjugados de radio o toxina dentro de los 70 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente ha tomado previamente es alérgico a los componentes del fármaco del estudio. Solo para los Brazos A y B: el paciente ha tomado previamente ibrutinib.
• El paciente está usando warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin o antagonistas de la vitamina K. Los pacientes deben estar sin anticoagulantes derivados de la warfarina durante al menos siete días antes de comenzar con el fármaco del estudio. Se permite la heparina de bajo peso molecular. Se excluyen los pacientes con diátesis hemorrágica congénita
• El paciente está tomando un fármaco que se sabe que es un inhibidor o inductor moderado o fuerte de la isoenzima CYP3A del P450. Los participantes deben estar sin inhibidores e inductores de P450/CYP3A durante al menos dos semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente está usando terapia inmunosupresora sistémica, incluyendo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus y otros medicamentos similares, o administración crónica de > 5 mg/día o prednisona o equivalente. Los participantes deben estar fuera de la terapia inmunosupresora durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente tiene anomalías significativas en el electrocardiograma (EKG) de detección y enfermedad cardiovascular activa y significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, enfermedad valvular, pericarditis o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección.
• El paciente tiene una diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Se sabe que el paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Se sabe que el paciente tiene antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) según lo determinado por pruebas serológicas
• Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada
• El paciente se sometió a una cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía, o que planea someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento farmacológico del estudio (Brazo A, B , C solamente).
• El paciente no puede tragar las cápsulas o tiene una enfermedad o afección que afecta significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado u obstrucción intestinal completa.
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 % o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 %
• El paciente tiene una enfermedad potencialmente mortal, una afección médica o una disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como un estado de una mujer después de la concepción hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG sérica positiva de > 5 mIU/mL (Ver sección sobre Embarazo y Reproducción)
• El paciente se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre (el trasplante autólogo de células madre NO es una exclusión)
• El paciente no se encuentra bien o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• El paciente no puede comprender el propósito y los riesgos del estudio y no puede proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (PHI) de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del sujeto. Un representante legal puede dar su consentimiento en nombre de un paciente que puede comprender el propósito y el riesgo del estudio, pero que no puede proporcionar una firma en el ICF y la autorización para usar la PHI debido a deficiencias neurológicas (p. deficiencias motoras o del lenguaje) (Brazo A, B, C solamente)

Brazo C y D: se excluyen los pacientes con alergias al metotrexato.

Grupo D: pacientes con neuropatía motora o sensorial periférica preexistente ≥ grado 3 (CTCAE 5.0)