Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer, Ibrutinib, hos patienter med nyligt diagnosticeret eller refraktær/tilbagevendende primært centralnervesystemlymfom (PCNSL) og refraktært/tilbagevendende sekundært centralnervesystemlymfom (SCNSL)

Populationen består af voksne patienter med nyligt diagnosticeret eller recidiverende eller refraktært primært centralnervesystem lymfom (PCNSL) eller recidiverende eller refraktært sekundært centralnervesystem lymfom (SCNSL)

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Mænd og kvinder, der er mindst 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen
• Histologisk eller cystologisk dokumenteret PCNSL eller histologisk dokumenteret systemisk diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Patienter skal have recidiverende/refraktær PCNSL eller recidiverende/refraktær SCNSL (arm A, B, C) eller nyligt diagnosticeret PCNSL (arm D)
• Alle patienter skal have modtaget mindst én tidligere CNS-styret behandling. Der er ingen begrænsning på antallet af gentagelser (kun Arm A, B, C)
• Patienter med parenkymale læsioner skal have utvetydige beviser for sygdomsprogression på billeddiagnostik (MRI af hjernen eller hoved-CT) 21 dage før undersøgelsesregistrering. Kun for patienter med leptomeningeal sygdom skal CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller billeddiagnostiske fund i overensstemmelse med CSF-sygdom 21 dage før undersøgelsesregistrering (efter investigatorens skøn) (kun arm A, B, C).
• Deltagere skal have en ECOG-præstationsstatus på 0, 1 eller 2

• Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Blodplader ≥ 75 x 109/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 21 dage før undersøgelsesregistrering
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen transfusion af røde blodlegemer (RBC) inden for de seneste 21 dage før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin ≤ 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
  • Serumkreatinin ≤ 2 gange den øvre normalgrænse
  • Arm C: beregnet kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (Mænd: CrCl (min/ml) = (140-alder) X (faktisk vægt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinder: CrCl (ml/min) = (140-alder) X (faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL))
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder i terapiperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i terapiperioden og i 3 måneder efter sidste dosis
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen. Se afsnittet om Graviditet og reproduktion
• Patienterne skal kunne tåle MR/CT-scanninger
• Patienter skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tappe
• Deltagerne skal være kommet sig til grad 1 toksicitet fra tidligere behandling (kun arm A, B, C)
• Deltagerne skal være i stand til at indsende 20 ufarvede formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) objektglas fra den indledende vævsdiagnose før undersøgelsesregistrering til bekræftelse af diagnose og korrelative undersøgelser Arm C1 og C2: SCNSL-patienter behøver ikke én forudgående CNS-styret behandling . Nydiagnosticerede SCNSL-patienter er berettigede, så længe deres systemiske sygdom er blevet behandlet og ikke kræver nogen aktiv behandling.

Arm D: PCNSL-patienter uden en forudgående CNS-styret behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med SCNSL, der aktivt modtager behandling for ekstra-CNS-sygdom, er udelukket
• Patienten bruger samtidig andre godkendte eller undersøgelsesmæssige antineoplastiske midler. Efterforskningsstøttende agenter er tilladt.
• Patienten har modtaget kemoterapi, monoklonale antistoffer eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, eller 6 uger for nitrosurea eller mitomycin-C før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller patienten er ikke kommet sig fra siden virkninger af en sådan behandling Patienten har modtaget ekstern strålebehandling til CNS inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienten har brug for mere end 8 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende behandling (kun arm A, B, C)
• Patienten har en aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi
• Patienten er blevet behandlet med radio- eller toksin-immunkonjugater inden for 70 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienten har tidligere taget er allergisk over for komponenter af undersøgelseslægemidlet. Kun for arm A og B: Patienten har tidligere taget ibrutinib.
• Patienten bruger warfarin eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Patienter skal være ude af warfarin-afledte antikoagulantia i mindst syv dage før start af undersøgelseslægemidlet. Heparin med lav molekylvægt er tilladt. Patienter med medfødt blødningsdiatese er udelukket
• Patienten tager et lægemiddel, der vides at være en moderat og stærk hæmmer eller inducerer af P450-isoenzymet CYP3A. Deltagerne skal være ude af P450/CYP3A-hæmmere og induktorer i mindst to uger før start af studielægemidlet
• Patienten bruger systemisk immunsuppressiv behandling, herunder cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus og andre sådanne lægemidler, eller kronisk administration af > 5 mg/dag eller prednison eller tilsvarende. Deltagerne skal være ude af immunsuppressiv behandling i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienten har betydelige abnormiteter på screening af elektrokardiogram (EKG) og aktiv og signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt, hypertension, klapsygdom, perikarditis eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening
• Patienten har en kendt blødende diatese (f. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Patienten er kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion
• Patienten er kendt for at have en historie med aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests
• Patienten er kendt for at have en ukontrolleret aktiv systemisk infektion
• Patienten gennemgik en større systemisk kirurgi ≤ 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation, eller som planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsens lægemiddelbehandling (arm A, B) , kun C).
• Patienten er ude af stand til at sluge kapsler eller har en sygdom eller tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen eller fuldstændig tarmobstruktion
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin >8 % eller dårligt kontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin på >8 %
• Patienten har en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
• Kvinder, der er gravide eller ammer (ammende), hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv serum-hCG-laboratorietest på > 5 mIU/ml (se afsnittet om graviditet og reproduktion)
• Patienten har gennemgået tidligere allogen stamcelletransplantation (autolog stamcelletransplantation er IKKE en udelukkelse)
• Patienten er utilpas eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer
• Patienten er ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og at give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (PHI) i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger. En juridisk repræsentant kan give samtykke på vegne af en patient, som er i stand til at forstå formålet og risikoen ved undersøgelsen, men som ikke er i stand til at give en underskrift på ICF og tilladelse til at bruge PHI på grund af neurologiske mangler (f.eks. motoriske eller sproglige mangler) (kun arm A, B, C)

Arm C og D: Patienter med methotrexatallergi er udelukket.

Arm D: Patienter med allerede eksisterende perifer motorisk eller sensorisk neuropati ≥ grad 3 (CTCAE 5.0)