Inibidor de tirosina quinase (BTK) de Bruton, Ibrutinibe, em pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) recém-diagnosticado ou refratário/recorrente e linfoma secundário do sistema nervoso central (SCNSL) refratário/recorrente

A população consiste em pacientes adultos com linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) recém-diagnosticado ou recidivante ou refratário ou linfoma secundário do sistema nervoso central (SCNSL) recidivante ou refratário

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Homens e mulheres com pelo menos 18 anos de idade no dia do consentimento para o estudo
• PCNSL documentado histologicamente ou cistologicamente ou linfoma difuso sistêmico de grandes células B (DLBCL) documentado histologicamente
• Os pacientes devem ter PCNSL recidivante/refratário ou SCNSL recidivante/refratário (Grupo A, B, C) ou PCNSL recém-diagnosticado (Grupo D)
• Todos os pacientes precisam ter recebido pelo menos uma terapia dirigida ao SNC anterior. Não há restrição quanto ao número de recorrências (braço A, B, C apenas)
• Os pacientes com lesões parenquimatosas devem ter evidências inequívocas de progressão da doença em exames de imagem (ressonância magnética do cérebro ou tomografia computadorizada da cabeça) 21 dias antes do registro no estudo. Para pacientes apenas com doença leptomeníngea, a citologia do LCR deve documentar células de linfoma e/ou achados de imagem consistentes com doença do LCR 21 dias antes do registro do estudo (a critério do investigador) (braço A, B, C somente).
• Os participantes devem ter um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2

• Os participantes devem ter medula óssea adequada e função de órgão demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 21 dias antes do registro no estudo
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 21 dias antes do registro no estudo
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
  • Creatinina sérica ≤ 2 vezes o limite superior do normal
  • Braço C: depuração de creatinina calculada (CrCl) > 50ml/min usando a equação de Cockcroft-Gault (Homens: CrCl (min/ml) = (140-idade) X (peso real em kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL ); Mulheres: CrCl (ml/min) = (140-idade) X (peso real em kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL))
• A mulher com potencial reprodutivo deve concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo. Consulte a seção sobre Gravidez e Reprodução
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar exames de ressonância magnética/TC
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya
• Os participantes devem ter recuperado a toxicidade de grau 1 da terapia anterior (braço A, B, C apenas)
• Os participantes devem ser capazes de enviar 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) do diagnóstico inicial do tecido antes do registro do estudo para confirmação do diagnóstico e estudos correlativos Grupo C1 e C2: pacientes SCNSL não requerem um tratamento prévio direcionado ao SNC . Pacientes recém-diagnosticados com SCNSL são elegíveis, desde que sua doença sistêmica tenha sido tratada e não requeira nenhum tratamento ativo.

Braço D: pacientes PCNSL sem um tratamento anterior direcionado ao SNC.

Critério de exclusão:

• Pacientes com SCNSL recebendo tratamento ativo para doença extra-SNC são excluídos
• O paciente está usando concomitantemente outros agentes antineoplásicos aprovados ou em investigação. Agentes de suporte investigacional são permitidos.
• O paciente recebeu quimioterapia, anticorpos monoclonais ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, ou 6 semanas para nitrosureia ou mitomicina-C antes de iniciar o medicamento do estudo, ou o paciente não se recuperou do lado efeitos dessa terapia O paciente recebeu radioterapia de feixe externo no SNC dentro de 21 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• O paciente requer mais de 8 mg de dexametasona diariamente ou a terapia equivalente (braço A, B, C apenas)
• O paciente tem uma malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa
• O paciente foi tratado com radio ou imunoconjugados de toxina dentro de 70 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• O paciente que tomou anteriormente é alérgico aos componentes do medicamento do estudo. Somente para os Grupos A e B: O paciente já tomou ibrutinibe anteriormente.
• O paciente está usando varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin ou antagonistas da vitamina K. Os pacientes devem estar sem anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos sete dias antes de iniciar o medicamento do estudo. A heparina de baixo peso molecular é permitida. Pacientes com diátese hemorrágica congênita são excluídos
• O paciente está tomando um medicamento conhecido por ser um inibidor ou indutor moderado e forte da isoenzima P450 CYP3A. Os participantes devem estar sem inibidores e indutores P450/CYP3A por pelo menos duas semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• O paciente está usando terapia imunossupressora sistêmica, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e outros medicamentos, ou administração crônica de > 5 mg/dia ou prednisona ou equivalente. Os participantes devem estar fora da terapia imunossupressora por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• O paciente apresenta anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem e doença cardiovascular ativa e significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, doença valvular, pericardite ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem
• O paciente tem uma diátese hemorrágica conhecida (p. doença de von Willebrand) ou hemofilia
• O paciente é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• O paciente é conhecido por ter um histórico de infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos
• O paciente é conhecido por ter uma infecção sistêmica ativa descontrolada
• Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia, ou que planeja fazer cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose da terapia medicamentosa do estudo (Grupo A, B , apenas C).
• O paciente é incapaz de engolir cápsulas ou tem uma doença ou condição que afeta significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa
• O paciente tem diabetes melito mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8% ou diabetes melito induzido por esteroides mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8%
• O paciente tem uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como um estado de uma mulher após a concepção até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG sérico positivo de > 5 mIU/mL (consulte a seção Gravidez e reprodução)
• Paciente foi submetido a transplante alogênico de células-tronco (transplante autólogo de células-tronco NÃO é uma exclusão)
• O paciente não está bem ou não pode participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo necessários
• O paciente é incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (PHI) de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito. Um representante legal pode consentir em nome de um paciente que é capaz de entender o propósito e o risco do estudo, mas não é capaz de fornecer uma assinatura no TCLE e autorização para usar PHI devido a déficits neurológicos (por exemplo, déficits motores ou de linguagem) (braço A, B, C apenas)

Grupo C e D: Excluem-se os pacientes com alergia ao metotrexato.

Braço D: Pacientes com neuropatia sensorial ou motora periférica pré-existente ≥ grau 3 (CTCAE 5.0)