Ibrutinib, inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), chez les patients atteints d'un lymphome du système nerveux central primaire (PCNSL) nouvellement diagnostiqué ou réfractaire/récidivant et d'un lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) réfractaire/récurrent

La population est composée de patients adultes atteints d'un lymphome du système nerveux central primaire (PCNSL) nouvellement diagnostiqué ou récidivant ou réfractaire ou d'un lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) récidivant ou réfractaire.

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit
• Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans au jour du consentement à l'étude
• PCNSL histologiquement ou cystologiquement documenté ou lymphome systémique diffus à grandes cellules (DLBCL) documenté histologiquement
• Les patients doivent avoir un PCNSL en rechute/réfractaire ou un SCNSL en rechute/réfractaire (bras A, B, C) ou un PCNSL nouvellement diagnostiqué (bras D)
• Tous les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dirigé contre le SNC. Il n'y a aucune restriction sur le nombre de récidives (Bras A, B, C uniquement)
• Les patients présentant des lésions parenchymateuses doivent avoir des preuves sans équivoque de la progression de la maladie à l'imagerie (IRM du cerveau ou CT crânien) 21 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les patients atteints de maladie leptoméningée uniquement, la cytologie du LCR doit documenter les cellules de lymphome et/ou les résultats d'imagerie compatibles avec la maladie du LCR 21 jours avant l'inscription à l'étude (à la discrétion de l'investigateur) (bras A, B, C uniquement).
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,75 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 75 x 109/L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 21 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 21 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et PTT (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
  • Créatinine sérique ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale
  • Bras C : clairance de la créatinine calculée (ClCr) > 50 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (Hommes : ClCr (min/ml) = (140-âge) X (poids réel en kg) / 72 X créatinine sérique (mg/dL ); Femmes : ClCr (ml/min) = (140-âge) X (poids réel en kg) X 0,85 / 72 X créatinine sérique (mg/dL))
• La femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude. Voir la section sur la grossesse et la reproduction
• Les patients doivent être capables de tolérer les examens IRM/TDM
• Les patients doivent être capables de tolérer une ponction lombaire et/ou des robinets Ommaya
• Les participants doivent avoir récupéré à la toxicité de grade 1 d'un traitement antérieur (bras A, B, C uniquement)
• Les participants doivent être en mesure de soumettre 20 lames non colorées, fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) du diagnostic tissulaire initial avant l'enregistrement de l'étude pour la confirmation du diagnostic et des études corrélatives Bras C1 et C2 : les patients SCNSL n'ont pas besoin d'un traitement préalable dirigé par le SNC . Les patients SCNSL nouvellement diagnostiqués sont éligibles tant que leur maladie systémique a été traitée et ne nécessite aucun traitement actif.

Bras D : patients PCNSL sans traitement antérieur dirigé par le SNC.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints de SCNSL recevant activement un traitement pour une maladie extra-SNC sont exclus
• Le patient utilise simultanément d'autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux. Les agents de soutien expérimentaux sont autorisés.
• Le patient a reçu une chimiothérapie, des anticorps monoclonaux ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, ou 6 semaines pour la nitrosurea ou la mitomycine-C avant de commencer le médicament à l'étude, ou le patient n'a pas récupéré du côté effets d'une telle thérapie Le patient a reçu une radiothérapie externe au SNC dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Le patient a besoin de plus de 8 mg de dexaméthasone par jour ou d'un traitement équivalent (bras A, B, C uniquement)
• Le patient a une tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement actif
• Le patient a été traité avec des radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 70 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Le patient a déjà pris est allergique aux composants du médicament à l'étude. Pour les bras A et B uniquement : le patient a déjà pris de l'ibrutinib.
• Le patient utilise de la warfarine ou tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin ou antagonistes de la vitamine K. Les patients doivent être hors anticoagulants dérivés de la warfarine pendant au moins sept jours avant de commencer le médicament à l'étude. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée. Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale sont exclus
• Le patient prend un médicament connu pour être un inhibiteur ou un inducteur modéré et puissant de l'isoenzyme P450 CYP3A. Les participants doivent être hors inhibiteurs et inducteurs P450/CYP3A pendant au moins deux semaines avant de commencer le médicament à l'étude
• Le patient utilise un traitement immunosuppresseur systémique, y compris la cyclosporine A, le tacrolimus, le sirolimus et d'autres médicaments similaires, ou l'administration chronique de > 5 mg/jour ou de prednisone ou l'équivalent. Les participants doivent être hors traitement immunosuppresseur pendant au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Le patient présente des anomalies significatives à l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) et une maladie cardiovasculaire active et significative telle que des arythmies incontrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertension, une maladie valvulaire, une péricardite ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage
• Le patient a une diathèse hémorragique connue (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie
• Le patient est connu pour avoir une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Le patient est connu pour avoir des antécédents d'infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) tel que déterminé par des tests sérologiques
• Le patient est connu pour avoir une infection systémique active non contrôlée
• Le patient a subi une chirurgie systémique majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle chirurgie, ou qui prévoit de subir une intervention chirurgicale dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude (groupe A, B , C uniquement).
• Le patient est incapable d'avaler des gélules ou souffre d'une maladie ou d'une affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou une occlusion intestinale complète.
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 % ou un diabète sucré induit par les stéroïdes mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 %
• Le patient a une maladie potentiellement mortelle, une condition médicale ou un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Femmes enceintes ou qui allaitent (allaitantes), où la grossesse est définie comme un état d'une femme après la conception jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG sérique positif de > 5 mUI/mL (voir la section sur la grossesse et la reproduction)
• Le patient a déjà subi une allogreffe de cellules souches (la greffe autologue de cellules souches n'est PAS une exclusion)
• Le patient est malade ou incapable de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Le patient n'est pas en mesure de comprendre l'objectif et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (PHI) conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets. Un représentant légal peut donner son consentement au nom d'un patient qui est en mesure de comprendre le but et le risque de l'étude, mais qui n'est pas en mesure de fournir une signature sur l'ICF et l'autorisation d'utiliser l'AMP en raison de déficits neurologiques (par ex. troubles moteurs ou du langage) (Bras A, B, C uniquement)

Bras C et D : Les patients allergiques au méthotrexate sont exclus.

Bras D : Patients avec une neuropathie périphérique motrice ou sensorielle préexistante ≥ grade 3 (CTCAE 5.0)