Ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), ибрутиниб, у пациентов с впервые диагностированной или рефрактерной/рецидивирующей первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL) и рефрактерной/рецидивирующей вторичной лимфомой центральной нервной системы (SCNSL)

Популяция состоит из взрослых пациентов с впервые диагностированной или рецидивирующей или рефрактерной первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL) или рецидивирующей или рефрактерной вторичной лимфомой центральной нервной системы (SCNSL).

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

Критерии включения:

• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия
• Мужчины и женщины, которым на день согласия на участие в исследовании исполнилось 18 лет.
• Гистологически или цистологически подтвержденная PCNSL или гистологически подтвержденная системная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL)
• У пациентов должна быть рецидивирующая/рефрактерная ПЛЦНС или рецидивирующая/рефрактерная ПЛЦНС (группа A, B, C) или впервые диагностированная ПЛЦНС (группа D).
• Все пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию, направленную на ЦНС. Нет ограничений на количество повторений (только для групп A, B, C)
• Пациенты с паренхиматозными поражениями должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования заболевания при визуализации (МРТ головного мозга или КТ головы) за 21 день до регистрации в исследовании. Для пациентов только с лептоменингеальным заболеванием цитология спинномозговой жидкости должна документировать клетки лимфомы и/или данные визуализации, соответствующие заболеванию спинномозговой жидкости за 21 день до регистрации в исследовании (по усмотрению исследователя) (только группы A, B, C).
• Участники должны иметь статус производительности ECOG 0, 1 или 2.

• Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга и органов, показанную:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение последних 21 дня до регистрации в исследовании
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл и отсутствие переливания эритроцитов в течение последних 21 дня до регистрации в исследовании
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и АЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы; или общий билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы нормы с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
  • Креатинин сыворотки ≤ 2 раза выше верхней границы нормы
  • Группа C: рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта (мужчины: CrCl (мин/мл) = (140-возраст) X (фактический вес в кг) / 72 X креатинин сыворотки (мг/дл). ); Женщины: CrCl (мл/мин) = (140 лет) X (фактический вес в кг) X 0,85/72 X креатинин сыворотки (мг/дл))
• Женщина репродуктивного возраста должна дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в период терапии и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, ведущие половую жизнь, должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции в период терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат плазменного теста на беременность при включении в исследование. См. раздел «Беременность и репродукция».
• Пациенты должны быть в состоянии переносить МРТ/КТ.
• Пациенты должны быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или пункцию Ommaya.
• Участники должны восстановиться до уровня токсичности 1 после предшествующей терапии (только группы A, B, C).
• Участники должны быть в состоянии представить 20 неокрашенных, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) предметных стекол с начальной диагностики тканей до регистрации в исследовании для подтверждения диагноза и корреляционных исследований Группа C1 и C2: пациентам с SCNSL не требуется одно предварительное лечение, направленное на ЦНС. . Пациенты с недавно диагностированной SCNSL имеют право на участие, если их системное заболевание вылечено и не требует какого-либо активного лечения.

Группа D: пациенты с ПЛЦНС без предшествующего лечения, направленного на ЦНС.

Критерий исключения:

• Исключаются пациенты с SCNSL, активно получающие лечение по поводу заболевания вне ЦНС.
• Пациент одновременно использует другие одобренные или исследуемые противоопухолевые средства. Разрешены агенты поддержки расследования.
• Пациент получал химиотерапию, моноклональные антитела или таргетную противораковую терапию ≤ 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, или 6 недель для нитрозомочевины или митомицина-С до начала приема исследуемого препарата, или пациент не выздоровел от побочных эффектов. Эффекты такой терапии Пациент получил дистанционную лучевую терапию ЦНС в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенту требуется более 8 мг дексаметазона в день или эквивалентная терапия (только группы A, B, C)
• У пациента имеется активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной терапии.
• Пациент получал лечение радио- или токсин-иммуноконъюгатами в течение 70 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент ранее принимал аллергию на компоненты исследуемого препарата. Только для групп A и B: пациент ранее принимал ибрутиниб.
• Пациент принимает варфарин или любой другой производный кумадина антикоагулянт или антагонист витамина К. Пациенты должны отказаться от антикоагулянтов, производных варфарина, по крайней мере за семь дней до начала приема исследуемого препарата. Разрешен низкомолекулярный гепарин. Исключаются больные с врожденным геморрагическим диатезом.
• Пациент принимает препарат, который, как известно, является умеренным и сильным ингибитором или индуктором изофермента P450 CYP3A. Участники должны отказаться от ингибиторов и индукторов P450/CYP3A как минимум за две недели до начала приема исследуемого препарата.
• Пациент использует системную иммунодепрессантную терапию, включая циклоспорин А, такролимус, сиролимус и другие подобные препараты, или постоянно принимает > 5 мг/день или преднизолон или его эквивалент. Участники должны отказаться от иммунодепрессантов не менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент имеет значительные отклонения при скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) и активные и значительные сердечно-сосудистые заболевания, такие как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность, гипертония, пороки клапанов, перикардит или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга.
• У пациента имеется известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Известно, что у пациента инфицирован вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известно, что у пациента в анамнезе имеется активная или хроническая инфекция вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ), что определяется серологическими тестами.
• Известно, что у пациента неконтролируемая активная системная инфекция.
• Пациент, перенесший обширную системную операцию ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения, или не оправившийся от побочных эффектов такой операции, или планирующий операцию в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемой лекарственной терапии (группа A, B). , только С).
• Пациент не может глотать капсулы или имеет заболевание или состояние, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, такое как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость.
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет с гликозилированным гемоглобином> 8% или плохо контролируемый сахарный диабет, вызванный стероидами, с гликозилированным гемоглобином> 8%.
• У пациента имеется опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью (кормящие), где беременность определяется как состояние женщины после зачатия до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ в сыворотке > 5 мМЕ/мл (см. раздел «Беременность и репродукция»)
• Пациент ранее перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток (аутологичная трансплантация стволовых клеток НЕ является исключением)
• Пациент плохо себя чувствует или не может участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• Пациент не может понять цель и риски исследования и предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (PHI) в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности. Законный представитель может дать согласие от имени пациента, который понимает цель и риск исследования, но не может поставить подпись в МКФ и дать разрешение на использование PHI из-за неврологического дефицита (например, двигательный или речевой дефицит) (только группы A, B, C)

Группы C и D: пациенты с аллергией на метотрексат исключены.

Группа D: пациенты с ранее существовавшей периферической моторной или сенсорной нейропатией ≥ степени 3 (CTCAE 5.0)