閉ループでシタグリプチンとプラセボを比較するランダム化試験

理論的根拠: シタグリプチンは 2 型糖尿病 (T2DM) 患者を対象に広く研究されています。 シタグリプチンは、酵素 DPP-4 (ジペプチジル ペプチダーゼ 4) の分解を阻害することにより、内因性 GLP-1 (グルカゴン様ペプチド) を増加させます。 GLP-1 はグルカゴンを抑制します。このメカニズムは、2 型糖尿病患者だけでなく 1 型糖尿病患者の食後血糖値の改善にも非常に効果的です。 この研究では、閉ループ設定で食後血糖値の低下におけるシタグリプチンの使用をテストします。データ安全性監視委員会（DSMB）は、研究の開始前、および子供たちが研究に登録される前に会合します。 会議後の安全性データは治験審査委員会（IRB）に提出されます。

具体的な目的: 閉ループ設定で、プラセボと比較した 1 型糖尿病 (T1DM) におけるシタグリプチンの安全で有効な用量と、食後血糖値を下げる効果を確立すること、さらにインスリン利用、グルカゴンに対するシタグリプチンの効果をテストすることレベルと胃排出。

仮説: シタグリプチンを閉ループ設定で使用すると、プラセボと比較して、グルカゴン抑制により、食後の糖質は用量依存的に減少します。

研究デザイン：インフォームドコンセント（および適切な被験者の同意を得て）後、1型DMの各被験者は、スクリーニング、パートA（プラセボ/インスリン）およびパートB（シタグリプチン100mg）の4回の研究来院を受ける。 対象者が研究に参加するには、無作為化二重盲検2期間クロスオーバー研究試験が使用されます。 すべての研究対象者（18～30歳）と研究スタッフ（1名を除く）には研究パートが見えず、すべての研究パートAとBをランダムな順序で行います。

モンテフィオーレ医療センター (MMC) 治験薬局および治験スタッフの 1 人 (PI を除く) は、無作為化表の作成、調剤、治験薬の用量の確認、および治験訪問のスケジュール設定のためのプロトコールを盲検化されません (治験担当医が行います)。研究スタッフ担当者）。 参加者は、スクリーニング訪問後、パート A とパート B の 2 回に分けて臨床研究センター (CRC) に入院します。 パート A と B は少なくとも 2 週間の間隔をあけて完了します。

包含/除外基準: 治療を受けた甲状腺機能低下症以外の付随疾患のない14～35歳の年齢層の1型DM患者が募集され、HbA1Cが8.5%未満である。 月経中の女性は妊娠検査薬が陰性でなければなりません。 授乳中および妊娠中の女性、およびヘモグロビンが 12 gm/dl 未満であると定義される貧血のある人は除外されます。 また、薬物乱用の履歴がある被験者（病歴およびスクリーニング訪問時に実施される CRAAFT アンケートによって評価される）は除外されます。 被験者は血糖値に影響を与える他の薬を服用すべきではありません。

スクリーニング：同意書に署名した後、CRC への研究登録の 4 ～ 6 週間前にスクリーニング評価が実行されます。 評価は、病歴、身体検査（身長、体重、バイタルサイン、タナー病期分類を含む）、および臨床検査用の血液サンプル（CBC（全血球計算）、肝機能検査（LFT）、アミラーゼ、リパーゼ、クレアチニン）で構成されます。およびヘモグロビンA1C (HbA1C)。 採取される血液の量はおよそ 12 ml と予想されます。 CRAAFTアンケートを実施します。 被験者は、挿入装置であるメドトロニック CGM iPro 2 (連続血糖モニタリング システム) を使用して、ベースライン盲検開ループ評価を受けます。 これは、皮下に挿入されるグルコース センサー、センサー電極に接続され身体に取り付けられる送信機、グルコース値を表示する受信機の 3 つの部分で構成されます。

パート A: 被験者は、1 日目の午後 2 時頃に臨床研究センター (CRC) に入院します。 バイタルが奪われます。 静的CBC、HbA1C、肝機能検査、血清アミラーゼ、血清リパーゼおよび血清クレアチニンを測定するために、IVが留置され、採血されます。 ヘモグロビンが 12 gm/dl を超える場合にのみ研究が続行されます。 研究の前に、すべての女性被験者に対して尿妊娠検査が行われます。 皮下ポンプによるインスリン注入は継続するか、在宅療法に従って長時間作用型アナログ、ノボログが投与されます。 被験者は、2日目の午後9時まで一晩、連続グルコースモニタリングシステムを使用します。

血液サンプリングと投薬: 1 日目の午後 6 時 30 分に、被験者はグルコース センサーの測定値に基づいてインスリンを自動投与するための閉ループ装置の使用を開始します。 インスリンの投与量は、患者の通常のインスリンと炭水化物の比率に基づきます。 プラセボ錠剤は午後 8 時 (0 分) 頃に投与され、その後夕食は炭水化物一貫食 (炭水化物 60 グラム) として提供されます。 被験者は、2日目の午後9時まで一晩、閉ループ装置に装着されます。2日目には、午前7時（660分）にブースト（高タンパク質ドリンク）9.6オンスを一定期間にわたって摂取する朝食が提供されます。 10〜15分程度 ランチとディナーは午後 12 時 (960 分) と午後 5 時 (1260 分) に提供されます。 およそ午後6時30分のベースライン血液サンプルは、グルコース、インスリン、グルカゴン、GLP-1、DPP-4活性およびシタグリプチンについての研究開始前に採取されます。 また、次の時点で採血が行われます: 0、60、120、240、360、480、540、600、660、720、780、840、900、960、1020、1080、1140、1200、1260 、1320、1380、1440。 インスリンポンプの基礎速度（またはノボログ）は、家庭でのレジメンに従って継続するように設定されます。 血中グルコース濃度は、アナロックスグルコース分析装置を使用してベッドサイドで測定されます。 対象者はこの後退院する予定だ。 交通費、駐車場、保育料などは別途支給されません。 社会保障番号が必要になります。 秘密は保たれます。 未成年者の場合、補償は親に与えられますが、対象は子供です。

被験者は、以下の条件のいずれかに該当する場合、研究への参加を取りやめます: 1) 慢性疾患を発症した場合、2) 貧血を発症した場合、3) 妊娠した場合、4) 不特定の理由で 10 ポンドを超える体重減少が発生した場合) 連絡不能 - 次回の予約をするために電話または郵便で研究対象者と連絡が取れない場合（スクリーニングまたは最初の研究の完了から 2 か月以内）。 すべての研究対象者（研究から取り下げられたもの）には、取り下げられたことを通知する電話と手紙が届きます。 ホルモン分析の一部については分析法が開発されていないため、血液サンプルは20年間保管される。 小児科では臨床研究を行うのが難しいため、研究を繰り返すよりも、血液サンプルを保管し、新しいアッセイが利用可能になったときにホルモン分析を行う方がよいと考えています。

パート B: シタグリプチン 100 mg が 1 日目の午後 8 時の夕食前に錠剤として投与されることを除いて、パート A と同じです。 パート B では、すべての女性被験者を対象に、来院前に尿妊娠検査が行われます。 各パートの前に、ヘモグロビンが 12 g/dl 以上である必要があり、女性被験者は妊娠検査で陰性でなければなりません。

低血糖の治療：対象の血糖値が55 mg/dl未満の場合、5～10 gのIVグルコース、または血糖が50 mg/dl未満の場合、低血糖に対抗するために10～15 gが投与されます。正常血糖（90-130 mg/dl）を達成します。 1～2回のブドウ糖の静注により、低血糖が改善されるはずです。 正常血糖を達成するために3〜4回以上の投与が必要な場合、研究は終了し、被験者には食事トレイが提供され、正常血糖を確実にするために血糖値が再検査されます。 最初の 2 つの研究対象が完了した後、データ安全性および監視委員会がプロトコールの安全性を評価し、薬剤の用量とプロトコールの調整が行われます。 インスリンの用量を減らしても低血糖が起こる場合は、インスリンの用量をさらに減らすことが推奨されます。 総採血量はパート A とパート B で 95 cc (1/2 カップ) になります。

統計分析 ：

サンプルサイズ: 以前の試験のデータにより、インスリン単独投与による 1 型 DM の小児の平均曲線下面積 (AUC) は 470 mg*hr/dl であることが判明しました。 現在の試験は、1670 分間のグルコースの平均曲線下面積 (AUC) の 25% の差を検出するように設計されています。 検出力 0.8、アルファ 0.05、相関係数 r >/= 0.5 (以前の研究に基づく)、および 2 つの研究条件間のグルコースの標準偏差偏移測定 AUC の約 0.8 に基づいて、16 人の被験者のサンプル サイズを推定します。 私たちの研究で認められた通常のドロップアウト率は 10% であるため、17 人の被験者を募集する必要があります。

データ分析: 反復測定の二元配置分散分析 (ANOVA) を使用して、2 つの研究期間間のインスリン、グルカゴン、およびグルコース濃度を経時的に比較します。 一定期間にわたる平均曲線下面積 (AUC) が計算され、修正された対応のある t 検定が事後分析に使用されます。差は 0.05 で有意とみなされます。 比較統計および記述統計は、SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 統計ソフトウェアとグラフ パッド プリズムを使用して計算されます。