Ensayo aleatorizado que compara sitagliptina con placebo en circuito cerrado

Justificación: la sitagliptina se ha estudiado ampliamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). La sitagliptina aumenta el GLP-1 endógeno (péptido similar al glucagón) al inhibir la descomposición de una enzima DPP-4 (Dipeptidil Peptidasa 4). El GLP-1 a su vez da como resultado la supresión del glucagón. Este mecanismo es muy eficaz para mejorar los niveles de azúcar en la sangre después de las comidas, no solo en los diabéticos tipo 2 sino también en los diabéticos tipo 1. En este estudio, probaremos el uso de sitagliptina para disminuir los niveles de azúcar en la sangre después de las comidas en un entorno de circuito cerrado. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) se reunirá antes del inicio del estudio y antes de que los niños se inscriban en el estudio. Los datos de seguridad después de la reunión se enviarán a la Junta de Revisión Institucional (IRB).

Objetivo específico: en el entorno de circuito cerrado, establecer una dosis segura y eficaz de sitagliptina en la diabetes tipo 1 (DM1) en comparación con el placebo y sus efectos en la reducción de los niveles de glucosa posteriores a las comidas, además de probar sus efectos en la utilización de insulina, glucagón Niveles y vaciamiento gástrico.

Hipótesis: los azúcares posteriores a las comidas disminuirán de manera dependiente de la dosis debido a la supresión del glucagón cuando se usa sitagliptina en el circuito cerrado en comparación con el placebo.

Diseño del estudio: después del consentimiento informado (y con el consentimiento apropiado del sujeto), cada sujeto con DM tipo 1 se someterá a 4 visitas de estudio: detección, parte A (placebo/insulina) y parte B (sitagliptina 100 mg). Se utilizará un ensayo de estudio aleatorio cruzado de 2 períodos, doble ciego, para que los sujetos participen en el estudio. Todos los sujetos del estudio (18-30 años) y el personal del estudio (excepto una persona) estarán cegados a las partes del estudio y realizarán todas las Partes A y B del estudio en orden aleatorio.

La farmacia de investigación del Montefiore Medical Center (MMC) y uno de los miembros del personal del estudio (excluyendo al PI) no estarán cegados al protocolo para hacer la tabla de aleatorización, dispensar, verificar la dosis del medicamento del estudio y programar las visitas del estudio (realizadas por el persona del personal del estudio). Los participantes serán admitidos en el Centro de Investigación Clínica (CRC) en dos ocasiones para las Partes A y B después de la visita de selección. Las partes A y B se realizan con al menos 2 semanas de diferencia.

Criterios de inclusión/exclusión: Se reclutarán sujetos con DM tipo 1 en el grupo de edad de 14 a 35 años sin ninguna enfermedad concomitante excepto hipotiroidismo tratado y que también tengan una HbA1C inferior al 8,5 %. Las mujeres que menstrúan deben tener una prueba de embarazo negativa. Serán excluidas las mujeres lactantes y embarazadas y toda persona con anemia definida por Hemoglobina menor a 12 gm/dl. Asimismo, se excluirán los sujetos con antecedentes de abuso de sustancias (evaluados mediante la historia clínica y el cuestionario CRAAFT que se administrará en la visita de selección). El sujeto no debe tomar ningún otro medicamento que afecte los niveles de azúcar en la sangre.

Evaluación: después de firmar un formulario de consentimiento, se realizará una evaluación de detección de 4 a 6 semanas antes de la inscripción en el estudio en el CRC. La evaluación consistirá en historial médico, examen físico (incluyendo altura, peso, signos vitales y estadificación de bronceado), y muestras de sangre para exámenes de laboratorio clínico: CBC (hemograma completo), pruebas de función hepática (LFT's), amilasa, lipasa, creatinina y Hemoglobina A1C (HbA1C). Se espera que el volumen aproximado de sangre extraída sea de 12 ml. Se administrará el cuestionario CRAAFT. Los sujetos se someterán a una evaluación de bucle abierto enmascarado de línea de base utilizando un Medtronic CGM iPro 2 (Sistema de Monitoreo Continuo de Glucosa) que es el dispositivo de inserción. Tiene tres partes: un sensor de glucosa que se inserta por vía subcutánea, un transmisor que se conecta al electrodo del sensor y se adhiere al cuerpo y un receptor que muestra los valores de glucosa.

Parte A: Los sujetos serán admitidos en el Centro de Investigación Clínica (CRC) alrededor de las 2 p. m. del día 1. Se tomarán signos vitales. Se colocará una vía intravenosa y se extraerá sangre para medir Stat CBC, HbA1C, pruebas de función hepática, amilasa sérica, lipasa sérica y creatinina sérica. Se continuará con el estudio solo si su hemoglobina es superior a 12 g/dl. Se realizará una prueba de embarazo en orina para todas las mujeres antes del estudio. Se continuará con la infusión de insulina a través de la bomba subcutánea o se administrará un análogo de acción prolongada, novolog según el régimen domiciliario. Los sujetos estarán en el sistema de monitoreo continuo de glucosa durante la noche hasta las 9 p. m. del día 2.

MUESTREO DE SANGRE Y MEDICAMENTOS: a las 6:30 p. m. del día 1, los sujetos comenzarán a usar el dispositivo de circuito cerrado para la administración automática de insulina según las mediciones del sensor de glucosa. La dosis de insulina se basará en la relación habitual entre insulina y carbohidratos del paciente. La píldora de placebo se administrará alrededor de las 8 p. m. (0 min) y luego se servirá la cena como una dieta consistente en carbohidratos (60 g de carbohidratos). Los sujetos estarán en el dispositivo de circuito cerrado durante la noche hasta las 9:00 p. m. del día 2. El día 2, el desayuno se servirá a las 7:00 a. de 10-15 min. El almuerzo y la cena se servirán a las 12:00 (960 min) y a las 17:00 (1260 min). Aproximadamente a las 6:30 p. m., se extraerán muestras de sangre de referencia antes del inicio del estudio para determinar glucosa, insulina, glucagón, GLP-1, actividad de DPP-4 y sitagliptina. Además, habrá extracciones de sangre en los siguientes momentos: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. El índice basal de la bomba de insulina (o novolog) se configurará para continuar según el régimen de inicio. Las concentraciones de glucosa en sangre se medirán al lado de la cama usando un analizador de glucosa Analox. El sujeto será dado de alta después de esto. No se les pagará por separado el transporte, estacionamiento o cuidado de niños. Se requerirá un número de seguro social. Se mantendrá confidencial. En el caso de los menores, la compensación se dará al progenitor, pero está destinada al hijo.

Se retirará a un sujeto de participar en el estudio si cumple alguna de las siguientes condiciones: 1) desarrolla una enfermedad crónica 2) desarrolla anemia 3) queda embarazada 4) desarrolla una pérdida de peso de más de 10 libras por razones no especificadas 5 ) pérdida de contacto: si no podemos comunicarnos con un sujeto del estudio (dentro de los 2 meses posteriores a la selección o la finalización del primer estudio) por teléfono o correo para programar la próxima cita. Todos los sujetos del estudio (que se retiran del estudio) recibirán una llamada telefónica y una carta notificándoles que se han retirado. Las muestras de sangre se conservarán durante 20 años porque algunos de los ensayos no se han desarrollado para algunos de los análisis hormonales. Dado que es difícil realizar estudios clínicos en pediatría, creemos que es mejor almacenar muestras de sangre y realizar análisis hormonales a medida que se disponga de nuevos ensayos en lugar de repetir el estudio.

Parte B: será idéntica a la parte A, excepto que la sitagliptina de 100 mg se administrará en forma de píldora antes de la cena a las 8:00 p. m. del día 1. En la Parte B, la prueba de embarazo en orina se realizará antes de la visita para todas las mujeres. Antes de cada parte, la hemoglobina debe ser >12 g/dl y una mujer debe tener una prueba de embarazo negativa.

Tratamiento de la hipoglucemia: si los valores de glucosa en sangre en un sujeto son inferiores a 55 mg/dl, glucosa IV de 5 a 10 g, o si la glucosa en sangre es inferior a 50 mg/dl, se administrarán 10 a 15 g para contrarrestar los niveles bajos de glucosa en sangre para alcanzar la euglucemia (90-130 mg/dl). 1-2 dosis de glucosa IV deben corregir la hipoglucemia. Si se requieren más de 3 o 4 dosis para lograr la euglucemia, el estudio finalizará y se ofrecerá a los sujetos una bandeja de comida y se volverá a controlar el nivel de azúcar en la sangre para garantizar la euglucemia. Después de la finalización de los primeros 2 sujetos de estudio, el comité de monitoreo y seguridad de datos evaluará la seguridad del protocolo, así como las dosis de medicamentos y se realizarán ajustes al protocolo. Si se produce hipoglucemia incluso con la dosis reducida de insulina, se recomendará una mayor reducción de la dosis de insulina. El volumen total de extracción de sangre será de 95 cc (1/2 taza) para las Partes A y B.

Análisis estadístico :

Tamaño de la muestra: los datos de un ensayo anterior determinaron que el área media bajo la curva (AUC) para niños con DM tipo 1 con insulina sola era de 470 mg*h/dl. El ensayo actual está diseñado para detectar una diferencia del 25 % en el área media bajo la curva (AUC) para la glucosa en el período de 1670 min. Con base en una potencia de 0,8, un alfa de 0,05 y un coeficiente de correlación de r >/= 0,5 (basado en estudios previos) y la medida de excursión de la desviación estándar AUC para la glucosa de aproximadamente 0,8 entre dos condiciones de estudio, estimamos un tamaño de muestra de 16 sujetos. Con una tasa habitual de abandono del 10 % observada en nuestros estudios, necesitaríamos reclutar 17 sujetos.

Análisis de datos: Se utilizará un análisis de varianza bidireccional (ANOVA) para medidas repetidas para comparar entre los dos períodos de estudio, las concentraciones de insulina, glucagón y glucosa a lo largo del tiempo. Se calculará el área media bajo la curva (AUC) a lo largo del tiempo y se utilizará una prueba t pareada modificada para el análisis post hoc. Las diferencias se considerarán significativas en 0,05. Las estadísticas comparativas y descriptivas se calcularán utilizando el software estadístico SPSS (paquete estadístico para las ciencias sociales) y el prisma Graph pad.