Essai randomisé comparant la sitagliptine à un placebo en boucle fermée

Justification : La sitagliptine a fait l'objet d'études approfondies chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2). La sitagliptine augmente le GLP-1 endogène (Glucagon like peptide) en inhibant la dégradation d'une enzyme DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase 4). Le GLP-1 entraîne à son tour la suppression du glucagon. Ce mécanisme est très efficace pour améliorer la glycémie après les repas, non seulement chez les diabétiques de type 2 mais aussi dans le diabète de type 1. Dans cette étude, nous testerons l'utilisation de la sitagliptine pour réduire la glycémie après les repas dans le cadre d'une boucle fermée. Le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) se réunira avant le début de l'étude et avant que les enfants ne soient inscrits à l'étude. Les données de sécurité après la réunion seront soumises à l'Institutional Review Board (IRB).

Objectif spécifique : Dans le cadre d'une boucle fermée, établir une dose sûre et efficace de sitagliptine dans le diabète de type 1 (T1DM) par rapport au placebo et ses effets sur l'abaissement des niveaux de glucose après les repas, en plus de tester ses effets sur l'utilisation de l'insuline, le glucagon les niveaux et la vidange gastrique.

Hypothèse : Les sucres après les repas diminueront de manière dose-dépendante en raison de la suppression du glucagon lorsque la sitagliptine est utilisée en boucle fermée par rapport au placebo.

Conception de l'étude : Suite au consentement éclairé (et avec l'assentiment approprié du sujet), chaque sujet atteint de diabète de type 1 subira 4 visites d'étude : dépistage, partie A (placebo/insuline) et partie B (sitagliptine 100 mg). Un essai croisé randomisé en double aveugle de 2 périodes sera utilisé pour que les sujets participent à l'étude. Tous les sujets de l'étude (âgés de 18 à 30 ans) et le personnel de l'étude (à l'exception d'une personne) seront aveugles aux parties de l'étude et ils feront toutes les parties de l'étude A et B dans un ordre aléatoire.

La pharmacie expérimentale du Montefiore Medical Center (MMC) et l'un des membres du personnel de l'étude (à l'exclusion du PI) ne seront plus en aveugle quant au protocole de réalisation du tableau de randomisation, de distribution, de vérification de la dose de médicament à l'étude et de planification des visites d'étude (effectuées par le membre du personnel de l'étude). Les participants seront admis au Centre de Recherche Clinique (CRC) à deux reprises pour les Parties A et B suite à la visite de sélection. Les parties A et B sont faites avec au moins 2 semaines d'intervalle.

Critères d'inclusion/exclusion : Les sujets atteints de diabète de type 1 dans le groupe d'âge de 14 à 35 ans sans aucune maladie concomitante à l'exception de l'hypothyroïdie traitée seront recrutés et auront également une HbA1C inférieure à 8,5 %. Les femmes menstruées doivent avoir un test de grossesse négatif. Les femmes allaitantes et enceintes seront exclues ainsi que toute personne souffrant d'anémie définie par une hémoglobine inférieure à 12 g/dl. De plus, les sujets ayant des antécédents de toxicomanie (évalués par les antécédents médicaux et le questionnaire CRAAFT qui seront administrés lors de la visite de dépistage) seront exclus. Le sujet ne doit pas prendre d'autres médicaments qui affectent la glycémie.

Dépistage : Après avoir signé un formulaire de consentement, une évaluation de dépistage sera effectuée 4 à 6 semaines avant l'inscription à l'étude dans le CRC. L'évaluation consistera en des antécédents médicaux, un examen physique (y compris la taille, le poids, les signes vitaux et le stade de bronzage) et des échantillons de sang pour des tests de laboratoire clinique : CBC (numération sanguine complète), tests de la fonction hépatique (LFT), amylase, lipase, créatinine et Hémoglobine A1C (HbA1C). Le volume approximatif de sang prélevé devrait être de 12 ml. Un questionnaire CRAAFT sera administré. Les sujets subiront une évaluation de référence en boucle ouverte en aveugle à l'aide d'un Medtronic CGM iPro 2 (système de surveillance continue du glucose) qui est le dispositif d'insertion. Il comporte trois parties - un capteur de glucose qui est inséré par voie sous-cutanée, un émetteur qui se connecte à l'électrode du capteur et est fixé au corps et un récepteur qui affiche les valeurs de glucose.

Partie A : Les sujets seront admis au Centre de recherche clinique (CRC) vers 14 h le jour 1. Les signes vitaux seront relevés. IV sera placé et du sang sera prélevé pour mesurer Stat CBC, HbA1C, les tests de la fonction hépatique, l'amylase sérique, la lipase sérique et la créatinine sérique. L'étude ne sera poursuivie que si leur hémoglobine est supérieure à 12 g/dl. Un test de grossesse urinaire sera effectué pour tous les sujets féminins avant l'étude. La perfusion d'insuline par la pompe sous-cutanée sera poursuivie ou un analogue à longue durée d'action, le novolog sera administré selon le régime à domicile. Les sujets seront sur le système de surveillance continue du glucose pendant la nuit jusqu'à 21 h le jour 2.

PRÉLÈVEMENT DE SANG ET MÉDICAMENTS : À 18h30, le jour 1, les sujets commenceront à utiliser le dispositif en boucle fermée pour l'administration automatisée d'insuline en fonction des mesures du capteur de glucose. La dose d'insuline sera basée sur le rapport insuline/glucides habituel du patient. La pilule placebo sera administrée vers 20 heures (0 min), puis le dîner sera servi sous forme de régime alimentaire consistant en glucides (60 g de glucides). Les sujets seront sur le dispositif en boucle fermée pendant la nuit jusqu'à 21 h le jour 2. Le jour 2, le petit déjeuner sera servi à 7 h (660 min) le matin consistant en un boost (boisson riche en protéines) 9,6 oz, consommé sur une période de 10-15 min. Le déjeuner et le dîner seront servis à 12h (960 min) et 17h (1260 min). Vers 18h30, des échantillons sanguins de base seront prélevés avant le début de l'étude pour le glucose, l'insuline, le glucagon, le GLP-1, l'activité DPP-4 et la sitagliptine. De plus, il y aura des prises de sang aux moments suivants : 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. Le débit de base de la pompe à insuline (ou novolog) sera réglé pour continuer selon le régime à domicile. Les concentrations de glucose dans le sang seront mesurées au chevet du patient à l'aide d'un analyseur de glucose Analox. Le sujet sera libéré après cela. Ils ne seront pas payés séparément pour le transport, le stationnement ou la garde d'enfants. Un numéro de sécurité sociale vous sera demandé. Il restera confidentiel. Pour les mineurs, l'indemnité sera versée au parent, mais elle est destinée à l'enfant.

Un sujet sera retiré de la participation à l'étude s'il remplit l'une des conditions suivantes : 1) développe une maladie chronique 2) développe une anémie 3) tombe enceinte 4) développe une perte de poids supérieure à 10 livres pour des raisons non précisées 5 ) perte de contact - si nous ne parvenons pas à joindre un sujet d'étude (dans les 2 mois suivant la sélection ou la fin de la première étude) par téléphone ou par courrier pour planifier le prochain rendez-vous. Tous les sujets de l'étude (qui sont retirés de l'étude) recevront un appel téléphonique et une lettre les informant qu'ils ont été retirés. Les échantillons de sang seront conservés pendant 20 ans car certains tests n'ont pas été développés pour certaines analyses hormonales. Puisqu'il est difficile de réaliser des études cliniques en pédiatrie, nous pensons qu'il est préférable de mettre en banque des échantillons de sang et d'effectuer des analyses hormonales à mesure que de nouveaux tests deviennent disponibles plutôt que de répéter l'étude.

Partie B : Sera identique à la partie A sauf que la sitagliptine 100 mg sera administrée sous forme de comprimé avant le dîner à 20 h le jour 1. Dans la partie B, un test de grossesse urinaire sera effectué avant la visite pour tous les sujets féminins. Avant chaque partie, l'hémoglobine doit être> 12 g / dl et un sujet féminin doit être testé négatif pour la grossesse.

Traitement de l'hypoglycémie : si les valeurs de glycémie chez un sujet sont inférieures à 55 mg/dl, une glycémie IV de 5 à 10 g ou si la glycémie est inférieure à 50 mg/dl, 10 à 15 g seront administrés pour contrer l'hypoglycémie. atteindre l'euglycémie (90-130 mg/dl). 1 à 2 doses de glucose IV devraient corriger l'hypoglycémie. Si plus de 3-4 doses sont nécessaires pour atteindre l'euglycémie, l'étude sera terminée et les sujets se verront offrir un plateau-repas et une nouvelle vérification de la glycémie pour assurer l'euglycémie. Après l'achèvement des 2 premiers sujets de l'étude, le comité de sécurité et de surveillance des données évaluera la sécurité du protocole, ainsi que les doses de médicament et des ajustements au protocole seront effectués. Si une hypoglycémie survient même avec la dose réduite d'insuline, une réduction supplémentaire de la dose d'insuline sera conseillée. Le volume total de prélèvement sanguin sera de 95 cc (1/2 tasse) pour les parties A et B.

Analyses statistiques :

Taille de l'échantillon : les données d'un essai antérieur ont déterminé que l'aire sous la courbe (ASC) moyenne pour les enfants atteints de diabète de type 1 avec de l'insuline seule était de 470 mg*h/dl. L'essai actuel est conçu pour détecter une différence de 25 % dans l'aire moyenne sous la courbe (ASC) du glucose au cours de la période de 1 670 minutes. Sur la base d'une puissance de 0,8, d'un alpha de 0,05 et d'un coefficient de corrélation de r >/= 0,5 (basé sur des études antérieures) et d'une mesure d'excursion de l'écart type AUC pour le glucose d'environ 0,8 entre deux conditions d'étude, nous estimons une taille d'échantillon de 16 sujets. Avec un taux d'abandon habituel de 10% constaté dans nos études, il faudrait recruter 17 sujets.

Analyse des données : Une analyse de variance à deux voies (ANOVA) pour des mesures répétées sera utilisée pour comparer entre les deux périodes d'étude, les concentrations d'insuline, de glucagon et de glucose au fil du temps. L'aire moyenne sous la courbe (AUC) au fil du temps sera calculée et un test t apparié modifié sera utilisé pour l'analyse post hoc. Les différences seront considérées comme significatives à 0,05. Les statistiques comparatives et descriptives seront calculées à l'aide du logiciel statistique SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) et du prisme Graph pad.