Studio randomizzato che confronta Sitagliptin con Placebo in circuito chiuso

Razionale: Sitagliptin è stato ampiamente studiato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Sitagliptin aumenta il GLP-1 endogeno (peptide simile al glucagone) inibendo la scomposizione di un enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasi 4). Il GLP-1 a sua volta determina la soppressione del glucagone. Questo meccanismo è molto efficace nel migliorare gli zuccheri nel sangue dopo i pasti, non solo nei diabetici di tipo 2 ma anche nel diabete di tipo 1. In questo studio testeremo l'uso di sitagliptin nella riduzione della glicemia post-pasto in un contesto di ciclo chiuso. Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) si riunirà prima dell'inizio dello studio e prima che i bambini vengano arruolati nello studio. I dati sulla sicurezza dopo la riunione saranno presentati all'Institutional Review Board (IRB).

Obiettivo specifico: nell'impostazione a ciclo chiuso, stabilire una dose sicura ed efficace di sitagliptin nel diabete di tipo 1 (T1DM) rispetto al placebo e ai suoi effetti nell'abbassare i livelli di glucosio post pasto, oltre a testare i suoi effetti sull'utilizzo di insulina, glucagone livelli e svuotamento gastrico.

Ipotesi: gli zuccheri post pasto diminuiranno in modo dose-dipendente a causa della soppressione del glucagone quando sitagliptin viene utilizzato nell'impostazione del ciclo chiuso rispetto al placebo.

Disegno dello studio: dopo il consenso informato (e con l'assenso del soggetto appropriato), ogni soggetto con DM di tipo 1 sarà sottoposto a 4 visite di studio: Screening, Parte A (Placebo/Insulina) e Parte B (Sitagliptin 100 mg). Affinché i soggetti partecipino allo studio verrà utilizzato uno studio randomizzato in doppio cieco di 2 periodi incrociati . Tutti i soggetti dello studio (18-30 anni) e il personale dello studio (tranne una persona) saranno accecati dalle parti dello studio e svolgeranno tutte le parti A e B dello studio in ordine casuale.

La farmacia sperimentale del Montefiore Medical Center (MMC) e uno del personale dello studio (escluso il PI) non saranno in cieco rispetto al protocollo per eseguire la tabella di randomizzazione, dispensare, controllare la dose del farmaco in studio e programmare le visite dello studio (effettuate dal personale dello studio). I partecipanti saranno ammessi al Centro di ricerca clinica (CRC) in due occasioni per le parti A e B dopo la visita di screening. Le parti A e B sono fatte con almeno 2 settimane di distanza.

Criteri di inclusione/esclusione: Saranno reclutati soggetti con DM di tipo 1 nella fascia di età di 14-35 anni senza alcuna malattia concomitante ad eccezione dell'ipotiroidismo trattato e avranno anche un HbA1C inferiore all'8,5%. Le donne mestruate devono avere un test di gravidanza negativo. Saranno escluse le donne in allattamento e in gravidanza e chiunque abbia anemia definita da Emoglobina inferiore a 12 gm/dl. Saranno inoltre esclusi i soggetti con storia di abuso di sostanze (valutata mediante anamnesi e questionario CRAAFT che verrà somministrato alla visita di screening). Il soggetto non dovrebbe assumere nessun altro farmaco che influisca sugli zuccheri nel sangue.

Screening: dopo aver firmato un modulo di consenso, verrà eseguita una valutazione di screening 4-6 settimane prima dell'iscrizione allo studio nel CRC. La valutazione consisterà in anamnesi, esame fisico (inclusi altezza, peso, segni vitali e stadiazione del tanner) e campioni di sangue per i test clinici di laboratorio: emocromo (emocromo completo), test di funzionalità epatica (LFT), amilasi, lipasi, creatinina ed Emoglobina A1C (HbA1C). Il volume approssimativo di sangue prelevato dovrebbe essere di 12 ml. Verrà somministrato il questionario CRAAFT. I soggetti saranno sottoposti a una valutazione di base in cieco ad anello aperto utilizzando un Medtronic CGM iPro 2 (Sistema di monitoraggio continuo del glucosio) che è il dispositivo di inserimento. È composto da tre parti: un sensore di glucosio che viene inserito per via sottocutanea, un trasmettitore che si collega all'elettrodo del sensore ed è attaccato al corpo e un ricevitore che visualizza i valori del glucosio.

Parte A: i soggetti saranno ammessi al Centro di ricerca clinica (CRC) intorno alle 14:00 del giorno 1. Saranno presi i segni vitali. Verrà posizionato IV e verrà prelevato il sangue per misurare Stat CBC, HbA1C, test di funzionalità epatica, amilasi sierica, lipasi sierica e creatinina sierica. Lo studio verrà continuato solo se la loro emoglobina è superiore a 12 gm/dl. Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per tutti i soggetti di sesso femminile prima dello studio. L'infusione di insulina attraverso la pompa sottocutanea verrà continuata o analogo a lunga durata d'azione, novolog verrà somministrato secondo il regime domiciliare. I soggetti saranno sul sistema di monitoraggio continuo del glucosio durante la notte fino alle 21:00 del giorno 2.

PRELIEVO DEL SANGUE E FARMACI: Alle 18:30 del giorno 1 i soggetti verranno avviati al dispositivo a circuito chiuso per la somministrazione automatica di insulina in base alle misurazioni del sensore di glucosio. La dose di insulina sarà basata sul rapporto insulina/carboidrati abituale del paziente. La pillola di placebo verrà somministrata intorno alle 20:00 (0 min) e poi la cena verrà servita come dieta consistente in carboidrati (60 g di carboidrati). I soggetti saranno sul dispositivo a circuito chiuso durante la notte fino alle 21:00 del giorno 2. Il giorno 2 la colazione verrà servita alle 7:00 (660 min) del mattino, consistente in una spinta (bevanda ad alto contenuto proteico) 9,6 once, consumata per un periodo di 10-15 min. Il pranzo e la cena saranno serviti alle 12:00 (960 min) e alle 17:00 (1260 min). Intorno alle 18:30 verranno prelevati campioni di sangue al basale prima dell'inizio dello studio per glucosio, insulina, glucagone, GLP-1, attività DPP-4 e Sitagliptin. Inoltre, ci saranno prelievi di sangue nei seguenti punti temporali: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. La velocità basale del microinfusore (o novolog) sarà impostata per continuare secondo il regime domiciliare. Le concentrazioni di glucosio nel sangue saranno misurate al capezzale utilizzando un analizzatore di glucosio Analox. Il soggetto sarà dimesso dopo questo. Non saranno pagati separatamente per il trasporto, il parcheggio o l'assistenza all'infanzia. Sarà richiesto un numero di previdenza sociale. Sarà mantenuto riservato. Per i minorenni l'indennizzo sarà riconosciuto al genitore, ma è destinato al figlio.

Un soggetto verrà ritirato dalla partecipazione allo studio se soddisfa una delle seguenti condizioni: 1) sviluppa una malattia cronica 2) sviluppa anemia 3) rimane incinta 4) sviluppa una perdita di peso superiore a 10 libbre per motivi non specificati 5 ) perdita di contatto - se non siamo in grado di raggiungere un soggetto di studio (entro 2 mesi dallo screening o dal completamento del primo studio) per telefono o posta per fissare l'appuntamento successivo. Tutti i soggetti dello studio (che vengono ritirati dallo studio) riceveranno una telefonata e una lettera che li informa che sono stati ritirati. I campioni di sangue verranno conservati per 20 anni perché alcuni test non sono stati sviluppati per alcune analisi ormonali. Poiché è difficile eseguire studi clinici in pediatria, riteniamo che sia meglio archiviare campioni di sangue ed eseguire analisi ormonali man mano che diventano disponibili nuovi test piuttosto che ripetere lo studio.

Parte B: sarà identica alla parte A, tranne per il fatto che Sitagliptin 100 mg verrà somministrato come pillola prima di cena alle 20:00 del giorno 1. Nella parte B verrà eseguito il test di gravidanza sulle urine prima della visita per tutti i soggetti di sesso femminile. Prima di ogni parto, l'emoglobina deve essere >12 g/dl e un soggetto di sesso femminile deve risultare negativo al test di gravidanza.

Trattamento dell'ipoglicemia: se i valori di glucosio nel sangue in un soggetto sono inferiori a 55 mg/dl, glicemia IV di 5-10 g, o se la glicemia è inferiore a 50 mg/dl, verranno somministrati 10-15 g per contrastare l'ipoglicemia raggiungere l'euglicemia (90-130 mg/dl). 1-2 dosi di glucosio EV dovrebbero correggere l'ipoglicemia. Se sono necessarie più di 3-4 dosi per raggiungere l'euglicemia, lo studio verrà interrotto e ai soggetti verrà offerto un vassoio del pasto e la glicemia ricontrollata per garantire l'euglicemia. Dopo il completamento dei primi 2 soggetti dello studio, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati valuterà la sicurezza del protocollo, nonché le dosi dei farmaci e gli aggiustamenti al protocollo. Se l'ipoglicemia si verifica anche con la dose ridotta di insulina, sarà consigliata un'ulteriore riduzione della dose di insulina. Il volume totale del prelievo di sangue sarà di 95 cc (1/2 tazza) per la parte A e B.

Analisi statistica :

Dimensione del campione: i dati di uno studio precedente hanno determinato che l'area media sotto la curva (AUC) per i bambini con DM di tipo 1 con la sola insulina era di 470 mg*hr/dl. L'attuale studio è progettato per rilevare una differenza del 25% nell'area media sotto la curva (AUC) per il glucosio nel periodo di 1670 min. Sulla base di una potenza di 0,8, alfa di 0,05 e un coefficiente di correlazione di r >/= 0,5 (basato su studi precedenti) e la misura dell'escursione della deviazione standard AUC per il glucosio di circa 0,8 tra due condizioni di studio, stimiamo una dimensione del campione di 16 soggetti. Con un normale tasso di abbandono del 10% rilevato nei nostri studi, avremmo bisogno di reclutare 17 soggetti.

Analisi dei dati: l'analisi della varianza a due vie (ANOVA) per misure ripetute verrà utilizzata per confrontare tra i due periodi di studio, le concentrazioni di insulina, glucagone e glucosio nel tempo. Verrà calcolata l'area media sotto la curva (AUC) nel tempo e verrà utilizzato un t-test accoppiato modificato per l'analisi post hoc. Le differenze saranno considerate significative a 0,05. Le statistiche comparative e descrittive saranno calcolate utilizzando il software statistico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) e il prisma Graph pad.