Gerandomiseerde studie waarin Sitagliptine wordt vergeleken met Placebo in een gesloten lus

Achtergrond: Sitagliptine is uitgebreid onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). Sitagliptine verhoogt endogeen GLP-1 (Glucagon-achtig peptide) door de afbraak van een enzym DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4) te remmen. GLP-1 resulteert op zijn beurt in de onderdrukking van glucagon. Dit mechanisme is zeer effectief bij het verbeteren van de bloedsuikers na de maaltijd, niet alleen bij type 2 diabetici maar ook bij type 1 diabetes. In deze studie zullen we het gebruik van sitagliptine testen bij het verlagen van de bloedsuikers na de maaltijd in de setting van een gesloten lus. De Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal bijeenkomen vóór de start van de studie en voordat kinderen worden ingeschreven in de studie. De veiligheidsgegevens worden na de vergadering voorgelegd aan de Institutional Review Board (IRB).

Specifiek doel: In de gesloten lus-setting, het vaststellen van een veilige en effectieve dosis sitagliptine bij diabetes type 1 (T1DM) in vergelijking met placebo en de effecten ervan op het verlagen van de glucosespiegels na de maaltijd, Verder het testen van de effecten ervan op insulinegebruik, glucagon niveaus en maaglediging.

Hypothese: Suikers na de maaltijd zullen op een dosisafhankelijke manier afnemen als gevolg van glucagononderdrukking wanneer sitagliptine wordt gebruikt in de closed-loop setting in vergelijking met placebo.

Onderzoeksopzet: Na geïnformeerde toestemming (en met toestemming van de proefpersoon), zal elke proefpersoon met type 1 DM 4 studiebezoeken ondergaan: screening, deel A (placebo/insuline) en deel B (sitagliptine 100 mg). Er zal een gerandomiseerde dubbelblinde cross-over studieproef van 2 perioden worden gebruikt voor de proefpersonen om aan de studie deel te nemen. Alle proefpersonen (18-30 jaar oud) en het studiepersoneel (behalve één persoon) zullen blind zijn voor de studiedelen en ze zullen alle studiedelen A en B in willekeurige volgorde doen.

Montefiore Medical Center (MMC) Onderzoeksapotheek en een van de onderzoeksmedewerkers (exclusief de PI) zullen de blindering opheffen voor het protocol voor het maken van de randomisatietabel, het verstrekken, het controleren van de dosis studiemedicatie en het plannen van de studiebezoeken (uitgevoerd door de studiemedewerker). Na het screeningsbezoek worden de deelnemers twee keer opgenomen in het Clinical Research Center (CRC) voor deel A en deel B. Deel A en B worden gedaan met een tussenpoos van minimaal 2 weken.

Criteria voor opname/uitsluiting: Proefpersonen met type 1 diabetes mellitus in de leeftijdsgroep van 14-35 jaar zonder bijkomende ziekten behalve behandelde hypothyreoïdie zullen worden gerekruteerd en hebben ook een HbA1C van minder dan 8,5%. Menstruerende vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen die borstvoeding geven en zwangere vrouwen worden uitgesloten en iedereen met bloedarmoede gedefinieerd door hemoglobine van minder dan 12 g/dl. Ook zullen proefpersonen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik (geëvalueerd aan de hand van de medische geschiedenis en de CRAAFT-vragenlijst die tijdens het screeningsbezoek zal worden afgenomen) worden uitgesloten. De proefpersoon mag geen andere medicijnen gebruiken die de bloedsuikers beïnvloeden.

Screening: Na ondertekening van een toestemmingsformulier wordt 4-6 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving in het CRC een screening-evaluatie uitgevoerd. De evaluatie zal bestaan ​​uit medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief lengte, gewicht, vitale functies en leerlooierstadium) en bloedmonsters voor klinische laboratoriumtests: CBC (volledig bloedbeeld), leverfunctietesten (LFT's), amylase, lipase, creatinine en HemoglobineA1C (HbA1C). Het geschatte volume bloed dat wordt afgenomen is naar verwachting 12 ml. CRAAFT-vragenlijst zal worden afgenomen. Proefpersonen ondergaan een geblindeerde open-lusevaluatie bij baseline met behulp van een Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System), het inbrengapparaat. Het bestaat uit drie delen: een glucosesensor die subcutaan wordt ingebracht, een zender die wordt aangesloten op de sensorelektrode en op het lichaam wordt bevestigd en een ontvanger die de glucosewaarden weergeeft.

Deel A: De proefpersonen worden op dag 1 rond 14.00 uur opgenomen in het Clinical Research Center (CRC). Er worden vitale functies afgenomen. Er wordt een infuus geplaatst en er wordt bloed afgenomen om Stat CBC, HbA1C, leverfunctietesten, serumamylase, serumlipase en serumcreatinine te meten. De studie wordt alleen voortgezet als hun hemoglobine hoger is dan 12 gm/dl. Urine-zwangerschapstest zal worden gedaan voor alle vrouwelijke proefpersonen voorafgaand aan de studie. Insuline-infusie via de subcutane pomp zal worden voortgezet of langwerkend analoog, novolog zal worden gegeven volgens het thuisregime. De proefpersonen zullen 's nachts tot 21.00 uur op dag 2 op het continue glucosemonitoringsysteem staan.

BLOEDMONSTERING EN MEDICIJNEN: Om 18.30 uur op dag 1 worden proefpersonen gestart op het closed-loop-apparaat voor de geautomatiseerde toediening van insuline op basis van de glucosesensormetingen. De insulinedosis wordt gebaseerd op de gebruikelijke insuline-koolhydraatverhouding van de patiënt. Placebo-pil wordt rond 20.00 uur (0 min) gegeven en daarna wordt het avondeten geserveerd als een koolhydraatconsistent dieet (60 gram koolhydraten). De proefpersonen bevinden zich 's nachts tot 21.00 uur op dag 2 op het apparaat met gesloten lus. Op dag 2 wordt het ontbijt geserveerd om 7.00 uur (660 min.) 's ochtends, bestaande uit een boost (eiwitrijke drank) van 9,6 oz, geconsumeerd gedurende een periode van 10-15 min. Lunch en diner worden geserveerd om 12.00 uur (960 min) en 17.00 uur (1260 min). Om ongeveer 18.30 uur zullen er voorafgaand aan de start van de studie bloedmonsters worden genomen voor glucose, insuline, glucagon, GLP-1, DPP-4-activiteit en Sitagliptine. Er zal ook bloed worden afgenomen op de volgende tijdstippen: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. De basale snelheid (of novolog) van de insulinepomp wordt ingesteld om door te gaan met het thuisregime. De bloedglucoseconcentraties worden aan het bed gemeten met behulp van een Analox-glucoseanalysator. Hierna wordt de proefpersoon ontslagen. Zij worden niet apart betaald voor vervoer, parkeren of kinderopvang. Een burgerservicenummer is vereist. Het zal vertrouwelijk worden gehouden. Bij minderjarigen wordt de vergoeding aan de ouder gegeven, maar is deze bedoeld voor het kind.

Een proefpersoon wordt teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek als hij/zij aan een van de volgende voorwaarden voldoet: 1) ontwikkelt een chronische ziekte 2) ontwikkelt bloedarmoede 3) wordt zwanger 4) ontwikkelt een gewichtsverlies van meer dan 10 pond om niet-gespecificeerde redenen 5 ) verlies van contact - als we een proefpersoon niet kunnen bereiken (binnen 2 maanden na screening of afronding van de eerste studie) per telefoon of mail om de volgende afspraak te plannen. Alle proefpersonen (die uit het onderzoek zijn teruggetrokken) krijgen een telefoontje en een brief waarin staat dat ze zijn teruggetrokken. Bloedmonsters worden 20 jaar bewaard omdat sommige assays voor sommige hormoonanalyses niet zijn ontwikkeld. Aangezien het moeilijk is om klinische onderzoeken in de kindergeneeskunde uit te voeren, denken we dat het beter is om bloedmonsters op te slaan en hormoonanalyses uit te voeren zodra er nieuwere testen beschikbaar komen, in plaats van het onderzoek te herhalen.

Deel B: Is identiek aan deel A, behalve dat Sitagliptine 100 mg op dag 1 vóór het avondeten om 20.00 uur als pil wordt toegediend. In Deel B wordt voor alle vrouwelijke proefpersonen vóór het bezoek een urinezwangerschapstest gedaan. Voorafgaand aan elk onderdeel moet hemoglobine >12 g/dl zijn en moet een vrouwelijke proefpersoon negatief testen op zwangerschap.

Behandeling van hypoglykemie: Als de bloedglucosewaarden bij een patiënt lager zijn dan 55 mg/dl, IV glucose van 5-10 gm, of als de bloedglucose lager is dan 50 mg/dl, zal 10-15 g worden toegediend om een ​​lage bloedglucose tegen te gaan. euglycemie bereiken (90-130 mg/dl). 1-2 doses IV-glucose zouden hypoglykemie moeten corrigeren. Als er meer dan 3-4 doses nodig zijn om euglycemie te bereiken, wordt het onderzoek beëindigd en krijgen de proefpersonen een maaltijdpakket aangeboden en wordt de bloedsuikerspiegel opnieuw gecontroleerd om euglycemie te verzekeren. Na voltooiing van de eerste 2 proefpersonen zal de dataveiligheids- en monitoringcommissie de veiligheid van het protocol beoordelen, evenals de geneesmiddeldoses en zullen aanpassingen aan het protocol worden gemaakt. Als hypoglykemie optreedt, zelfs met de verlaagde dosis insuline, zal een verdere verlaging van de insulinedosis worden geadviseerd. Het totale bloedafnamevolume is 95 cc (1/2 kop) voor deel A en B.

Statistische analyse :

Steekproefomvang: gegevens uit een eerder onderzoek hebben vastgesteld dat de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) voor kinderen met diabetes mellitus type 1 met alleen insuline 470 mg*uur/dl was. De huidige proef is ontworpen om een ​​verschil van 25% te detecteren in de gemiddelde oppervlakte onder curve (AUC) voor glucose in de periode van 1670 minuten. Op basis van een vermogen van 0,8, een alfa van 0,05 en een correlatiecoëfficiënt van r >/= 0,5 (gebaseerd op eerdere onderzoeken) en een standaarddeviatie-excursiemaat AUC voor glucose van ongeveer 0,8 tussen twee studiecondities, schatten we een steekproefomvang van 16 proefpersonen. Met een gebruikelijk uitvalpercentage van 10% dat in onze onderzoeken wordt opgemerkt, zouden we 17 proefpersonen moeten rekruteren.

Gegevensanalyse: Tweeweg variantieanalyse (ANOVA) voor herhaalde metingen zal worden gebruikt om de insuline-, glucagon- en glucoseconcentraties in de loop van de tijd te vergelijken tussen de twee studieperiodes. De gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) over de tijd wordt berekend en een gemodificeerde gepaarde t-toets wordt gebruikt voor post-hocanalyse. Verschillen worden als significant beschouwd bij 0,05. Vergelijkende en beschrijvende statistieken zullen worden berekend met behulp van SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) statistische software en Graph pad prisma.