Randomizovaná studie srovnávající sitagliptin s placebem v uzavřené smyčce

Odůvodnění: Sitagliptin byl rozsáhle studován u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Sitagliptin zvyšuje endogenní GLP-1 (peptid podobný glukagonu) inhibicí rozkladu enzymu DPP-4 (dipeptidyl peptidáza 4). GLP-1 zase vede k supresi glukagonu. Tento mechanismus je velmi účinný při zlepšování krevních cukrů po jídle, a to nejen u diabetiků 2. typu, ale také u diabetiků 1. typu. V této studii budeme testovat použití sitagliptinu při snižování krevního cukru po jídle v prostředí uzavřené smyčky. Před zahájením studie a před zařazením dětí do studie se sejde Rada pro sledování bezpečnosti dat (DSMB). Bezpečnostní údaje po schůzce budou předloženy institucionální kontrolní radě (IRB).

Specifický cíl: V prostředí uzavřené smyčky stanovit bezpečnou a účinnou dávku sitagliptinu u diabetu 1. typu (T1DM) ve srovnání s placebem a jeho účinky na snížení hladiny glukózy po jídle, dále otestovat jeho účinky na využití inzulínu, glukagon hladiny a vyprazdňování žaludku.

Hypotéza: Při použití sitagliptinu v uzavřené smyčce se cukry po jídle sníží v závislosti na dávce v důsledku suprese glukagonu ve srovnání s placebem.

Plán studie: Po informovaném souhlasu (a s příslušným souhlasem subjektu) každý subjekt s DM typu 1 podstoupí 4 studijní návštěvy: Screening, část A (placebo/inzulin) a část B (sitagliptin 100 mg). K účasti ve studii bude použita randomizovaná dvojitě zaslepená dvoudobá zkřížená studie studie. Všichni studovaní (18-30 let) a studijní pracovníci (kromě jedné osoby) budou zaslepeni vůči částem studie a budou provádět všechny části studie A a B v náhodném pořadí.

Montefiore Medical Center (MMC) Investigativní lékárna a jeden z pracovníků studie (kromě PI) budou zaslepeni vůči protokolu při sestavování randomizační tabulky, dávkování, kontrole dávky studovaného léku a plánování návštěv ve studii (prováděné osoba studijního personálu). Účastníci budou přijati do Centra klinického výzkumu (CRC) při dvou příležitostech pro části A a B po screeningové návštěvě. Části A a B se provádějí s odstupem alespoň 2 týdnů.

Kritéria pro zařazení/vyloučení: Budou zařazeni jedinci s DM 1. typu ve věkové skupině 14-35 let bez jakýchkoli doprovodných onemocnění kromě léčené hypotyreózy, kteří budou mít také HbA1C nižší než 8,5 %. Menstruující ženy musí mít negativní těhotenský test. Kojící a těhotné ženy budou vyloučeny a kdokoli s anémií definovanou hemoglobinem nižším než 12 g/dl. Rovněž budou vyloučeni jedinci s anamnézou zneužívání látek (vyhodnoceno lékařskou anamnézou a dotazníkem CRAAFT, který bude podán při screeningové návštěvě). Subjekt by neměl užívat žádné jiné léky, které ovlivňují krevní cukry.

Screening: Po podepsání formuláře souhlasu bude provedeno screeningové hodnocení 4-6 týdnů před zařazením do studie do CRC. Hodnocení se bude skládat z anamnézy, fyzikálního vyšetření (včetně výšky, hmotnosti, vitálních funkcí a stagingu tannera) a krevních vzorků pro klinické laboratorní testy: CBC (kompletní krevní obraz), jaterní funkční testy (LFT), amyláza, lipáza, kreatinin a HemoglobinA1C (HbA1C). Očekává se přibližný objem odebrané krve 12 ml. Bude administrován dotazník CRAAFT. Subjekty podstoupí základní zaslepené vyhodnocení otevřené smyčky pomocí zaváděcího zařízení Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System). Má tři části – glukózový senzor, který se zavádí subkutánně, vysílač, který se připojuje k elektrodě senzoru a je připevněn k tělu, a přijímač, který zobrazuje hodnoty glukózy.

Část A: Subjekty budou přijaty do Centra klinického výzkumu (CRC) kolem 14:00 dne 1. Vitaly budou odebrány. Bude zavedena IV a bude odebrána krev pro měření Stat CBC, HbA1C, jaterních funkčních testů, sérové ​​amylázy, sérové ​​lipázy a sérového kreatininu. Studie bude pokračovat pouze v případě, že jejich hemoglobin je vyšší než 12 gm/dl. Těhotenský test z moči bude proveden u všech žen před studií. Infuze inzulínu subkutánní pumpou bude pokračovat nebo bude podáván dlouhodobě působící analog novolog podle domácího režimu. Subjekty budou na kontinuálním monitorovacím systému glukózy přes noc do 21:00 dne 2.

ODBĚR VZORKŮ KRVE A LÉKY: V 18:30 dne 1 budou subjekty spuštěny na zařízení s uzavřenou smyčkou pro automatickou aplikaci inzulínu na základě měření glukózovým senzorem. Dávka inzulinu bude založena na obvyklém poměru inzulinu ke sacharidům pacienta. Placebo pilulka bude podána kolem 20:00 (0 min) a poté bude podávána večeře jako strava konzistentní se sacharidy (60 g sacharidů). Subjekty budou na zařízení s uzavřenou smyčkou přes noc do 21:00 2. dne. 2. den bude snídaně podávána v 7:00 (660 minut) ráno skládající se z posilovače (nápoj s vysokým obsahem bílkovin) 9,6 oz, konzumovaných po určitou dobu 10-15 min. Obědy a večeře se budou podávat ve 12:00 (960 minut) a v 17:00 (1260 minut). Přibližně v 18:30 budou před zahájením studie odebrány vzorky krve na stanovení glukózy, inzulínu, glukagonu, aktivity GLP-1, DPP-4 a sitagliptinu. Také budou odběry krve v následujících časových bodech: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 11460 , 1320, 1380, 1440. Bazální dávka inzulínové pumpy (nebo novolog) bude nastavena tak, aby pokračovala podle domácího režimu. Koncentrace glukózy v krvi budou měřeny u lůžka pomocí analyzátoru glukózy Analox. Poté bude subjekt propuštěn. Nebudou platit zvlášť za dopravu, parkování ani péči o děti. Bude vyžadováno číslo sociálního zabezpečení. Bude to důvěrné. Za nezletilé dostane odškodnění rodič, ale je určeno pro dítě.

Subjekt bude vyřazen z účasti ve studii, pokud splní kteroukoli z následujících podmínek: 1) rozvine se u něj chronické onemocnění 2) rozvine se anémie 3) otěhotní 4) z blíže nespecifikovaných důvodů dojde ke ztrátě hmotnosti větší než 10 liber 5 ) ztráta kontaktu – pokud se nám nepodaří zastihnout studijní subjekt (do 2 měsíců od screeningu nebo dokončení první studie) telefonicky nebo e-mailem a domluvit si další schůzku. Všem studijním subjektům (které jsou ze studie odhlášeny) bude zavolán a bude jim zaslán dopis s oznámením, že byli odhlášeni. Vzorky krve budou uchovávány po dobu 20 let, protože některé testy nebyly vyvinuty pro některé hormonální analýzy. Vzhledem k tomu, že je obtížné provádět klinické studie v pediatrii, máme pocit, že je lepší uložit vzorky krve a provést hormonální analýzy, jakmile budou k dispozici novější testy, než opakovat studii.

Část B: Bude identická jako část A kromě toho, že Sitagliptin 100 mg bude podáván jako pilulka před večeří ve 20:00 v den 1. Těhotenský test z moči v části B bude proveden před návštěvou u všech žen. Před každou částí musí být hemoglobin > 12 g/dl a žena by měla mít negativní těhotenský test.

Léčba hypoglykémie: Pokud jsou hodnoty glukózy v krvi u subjektu nižší než 55 mg/dl, glukóza IV 5–10 gm nebo pokud je hladina glukózy v krvi nižší než 50 mg/dl, podá se 10–15 g jako potlačení nízké hladiny glukózy v krvi. dosáhnout euglykémie (90-130 mg/dl). 1-2 dávky IV glukózy by měly upravit hypoglykémii. Pokud je k dosažení euglykémie zapotřebí více než 3-4 dávek, studie bude ukončena a subjektům bude nabídnut podnos s jídlem a znovu se zkontroluje hladina cukru v krvi, aby se zajistila euglykémie. Po dokončení prvních 2 subjektů studie posoudí bezpečnost protokolu bezpečnost dat a monitorovací výbor, stejně jako budou provedeny dávky léků a budou provedeny úpravy protokolu. Pokud dojde k hypoglykémii i při snížené dávce inzulinu, bude doporučeno další snížení dávky inzulinu. Celkový objem odběru krve bude 95 cm3 (1/2 šálku) pro část A a B.

Statistická analýza :

Velikost vzorku: Údaje z dřívější studie určily, že průměrná plocha pod křivkou (AUC) u dětí s DM 1. typu se samotným inzulínem byla 470 mg*h/dl. Současná studie je navržena tak, aby detekovala 25% rozdíl v průměrné ploše pod křivkou (AUC) pro glukózu v období 1670 minut. Na základě síly 0,8, alfa 0,05 a korelačního koeficientu r >/= 0,5 (na základě předchozích studií) a směrodatné odchylky naměřené AUC pro glukózu přibližně 0,8 mezi dvěma podmínkami studie odhadujeme velikost vzorku 16 subjektů. S obvyklou 10% mírou opuštění zaznamenanou v našich studiích bychom potřebovali přijmout 17 subjektů.

Analýza dat: K porovnání mezi dvěma obdobími studie, koncentrací inzulínu, glukagonu a glukózy v průběhu času, bude použita dvoucestná analýza rozptylu (ANOVA) pro opakovaná měření. Bude vypočtena střední plocha pod křivkou (AUC) v průběhu času a pro post hoc analýzu bude použit upravený párový t-test. Rozdíly budou považovány za významné při 0,05. Srovnávací a popisné statistiky budou vypočítány pomocí statistického softwaru SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) a Graph pad prism.