Estudo Randomizado Comparando Sitagliptina com Placebo em Circuito Fechado

Justificativa: A sitagliptina foi extensivamente estudada em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM). A sitagliptina aumenta o GLP-1 endógeno (peptídeo semelhante ao glucagon) ao inibir a quebra de uma enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4). O GLP-1, por sua vez, resulta na supressão do glucagon. Esse mecanismo é muito eficaz para melhorar os níveis de açúcar no sangue após as refeições, não apenas nos diabéticos tipo 2, mas também no diabetes tipo 1. Neste estudo, testaremos o uso de sitagliptina na redução dos açúcares no sangue após as refeições no cenário de circuito fechado. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) se reunirá antes do início do estudo e antes que as crianças sejam incluídas no estudo. Os dados de segurança após a reunião serão submetidos ao Conselho de Revisão Institucional (IRB).

Objetivo Específico: No cenário de circuito fechado, estabelecer uma dose segura e eficaz de sitagliptina no diabetes tipo 1 (T1DM) em comparação com o placebo e seus efeitos na redução dos níveis de glicose pós-refeição, além de testar seus efeitos na utilização de insulina, glucagon níveis e esvaziamento gástrico.

Hipótese: Os açúcares pós-refeição diminuirão de maneira dose-dependente devido à supressão do glucagon quando a sitagliptina é usada em ciclo fechado em comparação ao placebo.

Desenho do estudo: Após o consentimento informado (e com o consentimento apropriado do sujeito), cada sujeito com DM tipo 1 será submetido a 4 visitas do estudo: Triagem, Parte A (Placebo/Insulina) e Parte B (Sitagliptina 100 mg). Um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado, de 2 períodos, será usado para os indivíduos participarem do estudo. Todos os sujeitos do estudo (18-30 anos de idade) e a equipe do estudo (exceto uma pessoa) serão cegos para as partes do estudo e farão todas as partes A e B do estudo em ordem aleatória.

Montefiore Medical Center (MMC) A farmácia investigativa e um dos funcionários do estudo (excluindo o PI) não serão cegos para o protocolo para fazer a tabela de randomização, dispensar, verificar a dose da medicação do estudo e agendar as visitas do estudo (feitas pelo funcionário do estudo). Os participantes serão admitidos no Centro de Pesquisa Clínica (CRC) em duas ocasiões para as Partes A e B após a visita de triagem. As partes A e B são feitas com pelo menos 2 semanas de intervalo.

Critérios de inclusão/exclusão: Serão recrutados indivíduos com DM tipo 1 na faixa etária de 14 a 35 anos, sem nenhuma doença concomitante, exceto hipotireoidismo tratado, e também com HbA1C inferior a 8,5%. Mulheres menstruadas devem ter um teste de gravidez negativo. Serão excluídas mulheres lactantes e grávidas e qualquer pessoa com anemia definida por Hemoglobina inferior a 12 gm/dl. Além disso, serão excluídos indivíduos com histórico de abuso de substâncias (avaliado pelo histórico médico e questionário CRAAFT que será aplicado na visita de triagem). O sujeito não deve tomar nenhum outro medicamento que afete os açúcares no sangue.

Triagem: Depois de assinar um formulário de consentimento, uma avaliação de triagem será realizada 4-6 semanas antes da inscrição no estudo no CRC. A avaliação consistirá em histórico médico, exame físico (incluindo altura, peso, sinais vitais e estágio de bronzeamento) e amostras de sangue para exames laboratoriais clínicos: hemograma completo, testes de função hepática (LFT), amilase, lipase, creatinina e Hemoglobina A1C (HbA1C). Espera-se que o volume aproximado de sangue coletado seja de 12 ml. O questionário CRAAFT será aplicado. Os indivíduos serão submetidos a uma avaliação de loop aberto cega de linha de base usando um Medtronic CGM iPro 2 (Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose), que é o dispositivo de inserção. Tem três partes - um sensor de glicose que é inserido por via subcutânea, um transmissor que se conecta ao eletrodo do sensor e é fixado ao corpo e um receptor que exibe os valores de glicose.

Parte A: Os sujeitos serão admitidos no Centro de Pesquisa Clínica (CRC) por volta das 14h do dia 1. Sinais vitais serão tomados. IV será colocado e o sangue será coletado para medir Stat CBC, HbA1C, testes de função hepática, amilase sérica, lipase sérica e creatinina sérica. O estudo será continuado apenas se a hemoglobina for superior a 12 gm/dl. Teste de gravidez de urina será feito para todas as mulheres antes do estudo. A infusão de insulina através da bomba subcutânea será continuada ou o análogo de ação prolongada, novolog será administrado de acordo com o regime domiciliar. Os indivíduos estarão no sistema de monitoramento contínuo de glicose durante a noite até as 21h do dia 2.

AMOSTRAS DE SANGUE E MEDICAMENTOS: Às 18h30 do dia 1, os indivíduos serão iniciados no dispositivo de circuito fechado para administração automatizada de insulina com base nas medições do sensor de glicose. A dose de insulina será baseada na proporção usual de insulina para carboidratos do paciente. A pílula placebo será administrada por volta das 20h (0 min) e, em seguida, o jantar será servido como uma dieta consistente com carboidratos (60 g de carboidrato). Os indivíduos estarão no dispositivo de circuito fechado durante a noite até as 21h do dia 2. No dia 2, o café da manhã será servido às 7h (660 min) da manhã, consistindo em um reforço (bebida rica em proteínas) 9,6 oz, consumido durante um período de 10-15 min. O almoço e o jantar serão servidos às 12h (960 min) e às 17h (1260 min). Aproximadamente às 18h30, amostras de sangue da linha de base serão coletadas antes do início do estudo para glicose, insulina, glucagon, atividade de GLP-1, DPP-4 e sitagliptina. Além disso, haverá coletas de sangue nos seguintes pontos de tempo: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. A taxa basal da bomba de insulina (ou novolog) será definida para continuar de acordo com o regime doméstico. As concentrações de glicose no sangue serão medidas à beira do leito usando um analisador de glicose Analox. O sujeito será dispensado depois disso. Eles não serão pagos separadamente por transporte, estacionamento ou creche. Será necessário um número de segurança social. Será mantido em sigilo. Para os menores, a indemnização será dada ao progenitor, mas destina-se ao filho.

Um indivíduo será retirado da participação no estudo se atender a qualquer uma das seguintes condições: 1) desenvolver uma doença crônica 2) desenvolver anemia 3) engravidar 4) desenvolver uma perda de peso superior a 10 libras por razões não especificadas 5 ) perda de contato - se não conseguirmos entrar em contato com um sujeito do estudo (dentro de 2 meses após a triagem ou conclusão do primeiro estudo) por telefone ou correio para agendar a próxima consulta. Todos os sujeitos do estudo (que forem retirados do estudo) receberão um telefonema e uma carta notificando-os de que foram retirados. As amostras de sangue serão mantidas por 20 anos porque alguns dos testes não foram desenvolvidos para algumas das análises hormonais. Como é difícil realizar estudos clínicos em pediatria, achamos melhor armazenar amostras de sangue e realizar análises hormonais à medida que novos ensaios se tornam disponíveis, em vez de repetir o estudo.

Parte B: Será idêntica à parte A, exceto que Sitagliptina 100 mg será administrada como um comprimido antes do jantar às 20h do dia 1. Na Parte B, o teste de gravidez na urina será feito antes da visita para todas as mulheres. Antes de cada parte, a hemoglobina deve ser >12 g/dl e uma mulher deve testar negativo para gravidez.

Tratamento da hipoglicemia: Se os valores de glicose no sangue em um indivíduo forem inferiores a 55 mg/dl, glicose IV de 5-10 gm, ou se a glicose no sangue for inferior a 50 mg/dl, 10-15 g serão administrados para combater a baixa glicose no sangue para atingir a euglicemia (90-130 mg/dl). 1-2 doses de glicose IV devem corrigir a hipoglicemia. Se forem necessárias mais de 3-4 doses para atingir a euglicemia, o estudo será encerrado e os indivíduos receberão uma bandeja de refeição e o açúcar no sangue será verificado novamente para garantir a euglicemia. Após a conclusão dos primeiros 2 sujeitos do estudo, o comitê de segurança e monitoramento de dados avaliará a segurança do protocolo, bem como serão feitas as doses de medicamentos e ajustes no protocolo. Se ocorrer hipoglicemia mesmo com a dose reduzida de insulina, uma redução adicional na dose de insulina será aconselhada. O volume total de coleta de sangue será de 95 cc (1/2 xícara) para as Partes A e B.

Análise estatística:

Tamanho da amostra: Os dados de um estudo anterior determinaram que a área média sob a curva (AUC) para crianças com DM tipo 1 com insulina isolada era de 470 mg*hr/dl. O estudo atual é projetado para detectar uma diferença de 25% na área média sob a curva (AUC) para glicose no período de 1670 min. Com base no poder de 0,8, alfa de 0,05 e coeficiente de correlação de r >/= 0,5 (com base em estudos anteriores) e medida de excursão de desvio padrão AUC para glicose aproximadamente 0,8 entre duas condições de estudo, estimamos um tamanho de amostra de 16 indivíduos. Com uma taxa de abandono usual de 10% observada em nossos estudos, precisaríamos recrutar 17 indivíduos.

Análise de dados: A análise de variância de duas vias (ANOVA) para medidas repetidas será usada para comparar entre os dois períodos de estudo, insulina, glucagon e concentrações de glicose ao longo do tempo. A área média sob a curva (AUC) ao longo do tempo será calculada e um teste t pareado modificado será usado para análise post hoc. As diferenças serão consideradas significativas a 0,05. Estatísticas comparativas e descritivas serão computadas usando o software estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) e Graph pad prism.