Randomiseret forsøg, der sammenligner sitagliptin med placebo i lukket sløjfe

Begrundelse: Sitagliptin er blevet grundigt undersøgt hos patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM). Sitagliptin øger endogent GLP-1 (glukagonlignende peptid) ved at hæmme nedbrydningen af ​​et enzym DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase 4). GLP-1 resulterer igen i glukagonundertrykkelse. Denne mekanisme er meget effektiv til at forbedre blodsukkeret efter måltid, ikke kun hos type 2-diabetikere, men også hos type 1-diabetes. I denne undersøgelse vil vi teste brugen af ​​sitagliptin til at sænke blodsukkeret efter måltid i forbindelse med lukket kredsløb. Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil mødes før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, og før børn tilmeldes undersøgelsen. Sikkerhedsdataene efter mødet vil blive indsendt til Institutional Review Board (IRB).

Specifikt mål: I lukket sløjfe-indstilling at etablere en sikker og effektiv dosis af sitagliptin ved type 1-diabetes (T1DM) sammenlignet med placebo og dets virkninger på at sænke glukoseniveauerne efter måltid, yderligere at teste dets virkninger på insulinudnyttelse, glukagon niveauer og mavetømning.

Hypotese: Sukker efter måltid vil falde på en dosisafhængig måde på grund af glukagonundertrykkelse, når sitagliptin anvendes i lukket kredsløb sammenlignet med placebo.

Undersøgelsesdesign: Efter informeret samtykke (og med passende samtykke fra forsøgspersonen) vil hver forsøgsperson med Type 1 DM gennemgå 4 studiebesøg: Screening, Del A (Placebo/Insulin) og Del B (Sitagliptin 100 mg). Et randomiseret dobbeltblindet 2-perioders krydsningsstudieforsøg vil blive brugt til forsøgspersonerne til at deltage i undersøgelsen. Alle forsøgspersonerne (18-30 år) og undersøgelsespersonalet (undtagen én person) vil blive blindet over for undersøgelsesdelene, og de vil udføre alle undersøgelsesdel A og B i tilfældig rækkefølge.

Montefiore Medical Center (MMC) Undersøgelsesapotek og et af undersøgelsespersonalet (undtagen PI) vil blive afblindet til protokollen for at lave randomiseringstabellen, dispensere, kontrollere dosis af undersøgelsesmedicin og planlægge undersøgelsesbesøgene (udført af studiemedarbejder). Deltagerne vil blive optaget på Clinical Research Center (CRC) ved to lejligheder for del A og B efter screeningsbesøget. Del A og B udføres med mindst 2 ugers mellemrum.

Inklusions-/eksklusionskriterier: Forsøgspersoner med type 1 DM i aldersgruppen 14-35 år uden samtidig sygdom bortset fra behandlet hypothyroidisme vil blive rekrutteret og har også en HbA1C på mindre end 8,5 %. Menstruerende kvinder skal have en negativ graviditetstest. Ammende og gravide kvinder vil blive udelukket, og alle med anæmi defineret ved hæmoglobin på mindre end 12 g/dl. Også forsøgspersoner med en historie med stofmisbrug (vurderet ved sygehistorie og CRAAFT-spørgeskema, som vil blive administreret ved screeningbesøget) vil blive udelukket. Forsøgspersonen bør ikke være på anden medicin, som påvirker blodsukkeret.

Screening: Efter at have underskrevet en samtykkeerklæring, vil en screeningsevaluering blive udført 4-6 uger før studieindskrivning i CRC. Evalueringen vil bestå af sygehistorie, fysisk undersøgelse (inklusive højde, vægt, vitale tegn og garvningsstadie) og blodprøver til kliniske laboratorietests: CBC (komplet blodtælling), leverfunktionstests (LFT'er), amylase, lipase, kreatinin og hæmoglobinA1C (HbA1C). Det omtrentlige volumen af ​​udtaget blod forventes at være 12 ml. CRAAFT spørgeskema vil blive administreret. Forsøgspersonerne vil gennemgå en baseline blinded open loop-evaluering ved hjælp af en Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System), som er indføringsenheden. Den har tre dele - en glukosesensor, der indsættes subkutant, en sender, som forbinder til sensorelektroden og er fastgjort til kroppen og en modtager, som viser glukoseværdierne.

Del A: Forsøgspersonerne vil blive optaget på Clinical Research Center (CRC) omkring kl. 14.00 på dag 1. Vitale vil blive taget. IV vil blive placeret, og der vil blive udtaget blod for at måle Stat CBC, HbA1C, leverfunktionstest, serumamylase, serumlipase og serumkreatinin. Undersøgelsen vil kun blive fortsat, hvis deres hæmoglobin er større end 12 gm/dl. Uringraviditetstest vil blive udført for alle kvindelige forsøgspersoner forud for undersøgelsen. Insulininfusion gennem den subkutane pumpe vil blive fortsat eller langtidsvirkende analog, novolog vil blive givet i henhold til hjemmeregimen. Forsøgspersonerne vil være på det kontinuerlige glukoseovervågningssystem natten over indtil kl. 21.00 på dag 2.

BLODPRØVETAGNING OG MEDICINATIONER: Kl. 18.30 på dag 1 vil forsøgspersoner blive startet på en lukket kredsløbsanordning til automatisk levering af insulin baseret på glukosesensormålingerne. Insulindosis vil være baseret på patientens sædvanlige forhold mellem insulin og kulhydrat. Placebo-piller vil blive givet omkring kl. 20.00 (0 min.), og derefter vil aftensmaden blive serveret som en kulhydratkonsistent diæt (60 g kulhydrat). Forsøgspersonerne vil være på enheden med lukket sløjfe natten over til kl. 21.00 på dag 2. På dag 2 serveres morgenmad kl. 7.00 (660 min.) om morgenen bestående af et boost (drik med højt proteinindhold) 9,6 oz, indtaget over en periode på 10-15 min. Frokost og middag serveres kl. 12.00 (960 min.) og kl. 17.00 (1260 min.). 18.30 vil der blive udtaget baseline-blodprøver inden studiestart for glukose, insulin, glucagon, GLP-1, DPP-4 aktivitet og Sitagliptin. Der vil også være blodudtagninger på følgende tidspunkter: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200 , 1320, 1380, 1440. Insulinpumpens basalhastighed (eller novolog) vil blive indstillet til at fortsætte i henhold til hjemmeregimen. Blodglukosekoncentrationer vil blive målt ved sengen ved hjælp af en Analox-glukoseanalysator. Forsøgspersonen udskrives herefter. De vil ikke blive betalt separat for transport, parkering eller børnepasning. Der kræves et cpr-nummer. Det vil blive holdt fortroligt. For mindreårige gives kompensation til forælderen, men den er beregnet til barnet.

En forsøgsperson vil blive trukket tilbage fra at deltage i undersøgelsen, hvis han/hun opfylder en af ​​følgende betingelser: 1) udvikler en kronisk sygdom 2) udvikler anæmi 3) bliver gravid 4) udvikler et vægttab på mere end 10 pund af uspecificerede årsager 5 ) tab af kontakt - hvis vi ikke er i stand til at nå et studieemne (inden for 2 måneder efter screening eller afslutning af den første undersøgelse) via telefon eller mail for at planlægge den næste aftale. Alle forsøgspersoner (der trækkes ud af undersøgelsen) vil modtage et telefonopkald og et brev med besked om, at de er blevet trukket tilbage. Blodprøver vil blive opbevaret i 20 år, fordi nogle af analyserne ikke er udviklet til nogle af hormonanalyserne. Da det er vanskeligt at udføre kliniske undersøgelser inden for pædiatri, føler vi, at det er bedre at banke blodprøver og udføre hormonanalyser, efterhånden som nyere analyser bliver tilgængelige i stedet for at gentage undersøgelsen.

Del B: Vil være identisk med del A, bortset fra at Sitagliptin 100 mg vil blive indgivet som en pille før middag kl. 20.00 på dag 1. I del B vil der blive udført uringraviditetstest før besøget for alle kvindelige forsøgspersoner. Forud for hver del skal hæmoglobinet være >12 g/dl, og en kvindelig forsøgsperson skal teste negativ for graviditet.

Behandling af hypoglykæmi: Hvis blodsukkerværdierne hos et forsøgsperson er mindre end 55 mg/dl, IV-glukose på 5-10 gm, eller hvis blodsukkeret er mindre end 50 mg/dl, vil der blive givet 10-15 g for at modvirke lavt blodsukker. opnå euglykæmi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glucose bør korrigere hypoglykæmi. Hvis der kræves mere end 3-4 doser for at opnå euglykæmi, vil undersøgelsen blive afsluttet, og forsøgspersonerne vil blive tilbudt en måltidsbakke og blodsukker kontrolleret igen for at sikre euglykæmi. Efter afslutningen af ​​de første 2 forsøgspersoner vil datasikkerheds- og overvågningsudvalget vurdere sikkerheden af ​​protokollen, ligesom der vil blive foretaget lægemiddeldoser og justeringer af protokollen. Hvis der opstår hypoglykæmi selv med den reducerede dosis insulin, vil yderligere reduktion af insulindosis tilrådes. Den samlede blodudtagningsvolumen vil være 95 cc (1/2 kop) for del A og B.

Statistisk analyse :

Prøvestørrelse: Data fra et tidligere forsøg bestemte, at middelarealet under kurven (AUC) for børn med type 1 DM med insulin alene var 470 mg*time/dl. Det aktuelle forsøg er designet til at detektere en 25 % forskel i middelareal under kurve (AUC) for glukose i perioden på 1670 minutter. Baseret på styrke på 0,8, alfa på 0,05 og korrelationskoefficient på r >/= 0,5 (baseret på tidligere undersøgelser) og standardafvigelsesmål for glukose ca. 0,8 mellem to undersøgelsesbetingelser, estimerer vi en prøvestørrelse på 16 forsøgspersoner. Med en sædvanlig frafaldsrate på 10 % bemærket i vores undersøgelser, ville vi skulle rekruttere 17 forsøgspersoner.

Dataanalyse: To-vejs variansanalyse (ANOVA) for gentagne mål vil blive brugt til at sammenligne mellem de to undersøgelsesperioder, insulin , glucagon og glucosekoncentrationer over tid. Middelareal under kurven (AUC) over tiden vil blive beregnet, og en modificeret parret t-test vil blive brugt til post hoc analyse. Forskelle vil blive betragtet som signifikante ved 0,05. Komparativ og beskrivende statistik vil blive beregnet ved hjælp af SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) statistisk software og Graph pad prisme.