Randomisierte Studie zum Vergleich von Sitagliptin mit Placebo im geschlossenen Kreislauf

Begründung: Sitagliptin wurde umfassend bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) untersucht. Sitagliptin erhöht das endogene GLP-1 (Glucagon-ähnliches Peptid), indem es den Abbau des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4) hemmt. GLP-1 führt wiederum zu einer Glucagon-Unterdrückung. Dieser Mechanismus ist sehr wirksam bei der Verbesserung des Blutzuckerspiegels nach einer Mahlzeit, nicht nur bei Typ-2-Diabetikern, sondern auch bei Typ-1-Diabetes. In dieser Studie werden wir die Verwendung von Sitagliptin zur Senkung des Blutzuckers nach einer Mahlzeit im Rahmen eines geschlossenen Kreislaufs testen. Das Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird vor Beginn der Studie und bevor Kinder in die Studie aufgenommen werden, zusammentreten. Die Sicherheitsdaten werden nach der Sitzung dem Institutional Review Board (IRB) vorgelegt.

Spezifisches Ziel: Im Closed-Loop-Setting eine sichere und wirksame Dosis von Sitagliptin bei Typ-1-Diabetes (T1DM) im Vergleich zu Placebo und seinen Auswirkungen auf die Senkung des Glukosespiegels nach der Mahlzeit festzulegen. Außerdem sollen seine Auswirkungen auf die Insulinverwertung von Glucagon getestet werden Magenspiegel und Magenentleerung.

Hypothese: Der Zucker nach der Mahlzeit nimmt aufgrund der Glucagon-Unterdrückung dosisabhängig ab, wenn Sitagliptin im Vergleich zu Placebo im geschlossenen Kreislauf verwendet wird.

Studiendesign: Nach Einverständniserklärung (und mit entsprechender Zustimmung des Probanden) wird jeder Proband mit Typ-1-DM vier Studienbesuchen unterzogen: Screening, Teil A (Placebo/Insulin) und Teil B (Sitagliptin 100 mg). Für die Teilnahme der Probanden an der Studie wird eine randomisierte, doppelblinde 2-Perioden-Cross-Over-Studie verwendet. Alle Probanden (18–30 Jahre alt) und das Studienpersonal (außer einer Person) sind für die Studienteile blind und führen alle Studienteile A und B in zufälliger Reihenfolge durch.

Die Prüfapotheke des Montefiore Medical Center (MMC) und einer der Studienmitarbeiter (mit Ausnahme des Studienleiters) werden für das Protokoll zur Erstellung der Randomisierungstabelle, zur Abgabe, zur Überprüfung der Dosis der Studienmedikation und zur Planung der Studienbesuche (durchgeführt durch) nicht blind sein Studienmitarbeiter). Die Teilnehmer werden nach dem Screening-Besuch zweimal für die Teile A und B in das Clinical Research Center (CRC) aufgenommen. Teile A und B werden im Abstand von mindestens 2 Wochen durchgeführt.

Einschluss-/Ausschlusskriterien: Probanden mit Typ-1-DM in der Altersgruppe von 14 bis 35 Jahren ohne Begleiterkrankungen außer behandelter Hypothyreose werden rekrutiert und haben auch einen HbA1C-Wert von weniger als 8,5 %. Bei menstruierenden Frauen muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Stillende und schwangere Frauen sowie Personen mit einer Anämie, definiert durch einen Hämoglobinwert von weniger als 12 g/dl, werden ausgeschlossen. Außerdem werden Probanden mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte (ausgewertet anhand der Krankengeschichte und des CRAAFT-Fragebogens, der beim Screening-Besuch verabreicht wird) ausgeschlossen. Der Proband sollte keine anderen Medikamente einnehmen, die den Blutzucker beeinflussen.

Screening: Nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung wird 4–6 Wochen vor der Studieneinschreibung im CRC eine Screening-Bewertung durchgeführt. Die Bewertung umfasst die Anamnese, eine körperliche Untersuchung (einschließlich Größe, Gewicht, Vitalfunktionen und Tanner-Stadium) und Blutproben für klinische Labortests: CBC (vollständiges Blutbild), Leberfunktionstests (LFT), Amylase, Lipase, Kreatinin und HämoglobinA1C (HbA1C). Das ungefähre entnommene Blutvolumen wird voraussichtlich 12 ml betragen. Der CRAAFT-Fragebogen wird verwaltet. Die Probanden werden einer Baseline-Blind-Open-Loop-Bewertung mit einem Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System) unterzogen, bei dem es sich um das Einführgerät handelt. Es besteht aus drei Teilen: einem Glukosesensor, der subkutan eingeführt wird, einem Sender, der mit der Sensorelektrode verbunden und am Körper befestigt wird, und einem Empfänger, der die Glukosewerte anzeigt.

Teil A: Die Probanden werden am ersten Tag gegen 14:00 Uhr in das Clinical Research Center (CRC) aufgenommen. Es werden Vitalwerte erhoben. Es wird eine Infusion angelegt und Blut entnommen, um das statistische CBC, HbA1C, Leberfunktionstests, Serumamylase, Serumlipase und Serumkreatinin zu messen. Die Studie wird nur fortgesetzt, wenn ihr Hämoglobinwert mehr als 12 g/dl beträgt. Vor der Studie wird bei allen weiblichen Probanden ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Die Insulininfusion über die subkutane Pumpe wird fortgesetzt oder ein langwirksames Analogon, Novolog, wird gemäß der häuslichen Therapie verabreicht. Die Probanden werden über Nacht bis 21:00 Uhr am zweiten Tag am kontinuierlichen Glukoseüberwachungssystem angeschlossen.

BLUTENTNAHME UND MEDIKAMENTE: Am ersten Tag um 18:30 Uhr werden die Probanden mit dem Closed-Loop-Gerät zur automatischen Insulinabgabe basierend auf den Glukosesensormessungen begonnen. Die Insulindosis richtet sich nach dem üblichen Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis des Patienten. Die Placebo-Pille wird gegen 20:00 Uhr (0 Minuten) verabreicht und anschließend wird das Abendessen als kohlenhydrathaltige Diät (60 g Kohlenhydrate) serviert. Die Probanden bleiben über Nacht bis 21:00 Uhr am zweiten Tag am Closed-Loop-Gerät. Am zweiten Tag wird um 7:00 Uhr (660 Minuten) das Frühstück serviert, bestehend aus einem Boost (proteinreiches Getränk) von 9,6 Unzen, das über einen bestimmten Zeitraum konsumiert wird von 10-15 Min. Mittag- und Abendessen werden um 12:00 Uhr (960 Minuten) und 17:00 Uhr (1260 Minuten) serviert. Gegen 18:30 Uhr werden vor Beginn der Studie Basisblutproben für Glukose, Insulin, Glucagon, GLP-1, DPP-4-Aktivität und Sitagliptin entnommen. Außerdem wird es zu folgenden Zeitpunkten Blutabnahmen geben: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. Die Basalrate der Insulinpumpe (oder Novolog) wird so eingestellt, dass sie wie bei der häuslichen Behandlung fortgeführt wird. Die Blutzuckerkonzentration wird am Krankenbett mit einem Analox-Glukoseanalysator gemessen. Das Thema wird danach entlassen. Transport, Parken oder Kinderbetreuung werden nicht gesondert vergütet. Eine Sozialversicherungsnummer ist erforderlich. Es wird vertraulich behandelt. Bei Minderjährigen erfolgt die Entschädigung zwar an den Elternteil, ist aber für das Kind bestimmt.

Ein Proband wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn er/sie eine der folgenden Bedingungen erfüllt: 1) eine chronische Krankheit entwickelt 2) eine Anämie entwickelt 3) schwanger wird 4) aus unbekannten Gründen einen Gewichtsverlust von mehr als 10 Pfund entwickelt 5 ) Kontaktverlust – wenn es uns nicht möglich ist, einen Studienteilnehmer (innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening oder Abschluss der ersten Studie) telefonisch oder per E-Mail zu erreichen, um den nächsten Termin zu vereinbaren. Alle Studienteilnehmer (die aus der Studie ausgeschlossen werden) erhalten einen Anruf und einen Brief, in dem sie darüber informiert werden, dass sie aus der Studie ausgeschlossen wurden. Blutproben werden 20 Jahre lang aufbewahrt, da einige Tests für einige Hormonanalysen nicht entwickelt wurden. Da es schwierig ist, klinische Studien in der Pädiatrie durchzuführen, sind wir der Meinung, dass es besser ist, Blutproben zu speichern und Hormonanalysen durchzuführen, sobald neuere Tests verfügbar sind, als die Studie zu wiederholen.

Teil B: Ist identisch mit Teil A, mit der Ausnahme, dass Sitagliptin 100 mg als Tablette vor dem Abendessen um 20:00 Uhr am ersten Tag verabreicht wird. In Teil B wird bei allen weiblichen Probanden vor dem Besuch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Vor jedem Teil muss der Hämoglobinwert über 12 g/dl liegen und bei einer weiblichen Testperson sollte der Schwangerschaftstest negativ ausfallen.

Behandlung von Hypoglykämie: Wenn die Blutzuckerwerte einer Person unter 55 mg/dl liegen, werden 5–10 g Glukose i.v. verabreicht, oder wenn der Blutzucker unter 50 mg/dl liegt, werden 10–15 g verabreicht, um einem niedrigen Blutzuckerspiegel entgegenzuwirken eine Euglykämie (90-130 mg/dl) erreichen. 1-2 Dosen intravenöser Glukose sollten die Hypoglykämie korrigieren. Wenn mehr als 3-4 Dosen erforderlich sind, um eine Euglykämie zu erreichen, wird die Studie abgebrochen und den Probanden wird ein Essenstablett angeboten und der Blutzucker wird erneut überprüft, um eine Euglykämie sicherzustellen. Nach Abschluss der ersten beiden Studienteilnehmer wird der Datensicherheits- und Überwachungsausschuss die Sicherheit des Protokolls bewerten, außerdem werden Arzneimitteldosen und Anpassungen am Protokoll vorgenommen. Tritt trotz reduzierter Insulindosis eine Hypoglykämie auf, wird eine weitere Reduzierung der Insulindosis empfohlen. Das Gesamtvolumen der Blutentnahme beträgt 95 cm³ (1/2 Tasse) für Teil A und B.

Statistische Analyse :

Probengröße: Daten aus einer früheren Studie ergaben, dass die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) für Kinder mit Typ-1-DM mit Insulin allein 470 mg*h/dl betrug. Der aktuelle Versuch ist darauf ausgelegt, einen Unterschied von 25 % in der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) für Glukose im Zeitraum von 1670 Minuten festzustellen. Basierend auf einer Potenz von 0,8, einem Alpha von 0,05 und einem Korrelationskoeffizienten von r >/= 0,5 (basierend auf früheren Studien) und einem Standardabweichungs-Exkursionsmaß AUC für Glukose von etwa 0,8 zwischen zwei Studienbedingungen schätzen wir eine Stichprobengröße von 16 Probanden. Bei einer in unseren Studien üblichen Abbrecherquote von 10 % müssten wir 17 Probanden rekrutieren.

Datenanalyse: Die Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) für wiederholte Messungen wird zum Vergleich zwischen den beiden Studienzeiträumen, Insulin-, Glucagon- und Glukosekonzentrationen im Zeitverlauf, verwendet. Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) über die Zeit wird berechnet und ein modifizierter gepaarter t-Test wird für die Post-hoc-Analyse verwendet. Unterschiede werden bei 0,05 als signifikant angesehen. Vergleichende und deskriptive Statistiken werden mit der Statistiksoftware SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) und dem Graph Pad Prisma berechnet.