Randomisert forsøk som sammenligner sitagliptin med placebo i lukket sløyfe

Begrunnelse: Sitagliptin har blitt omfattende studert hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). Sitagliptin øker endogent GLP-1 (glukagonlignende peptid) ved å hemme nedbrytningen av et enzym DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase 4). GLP-1 resulterer i sin tur i glukagonundertrykkelse. Denne mekanismen er svært effektiv for å forbedre blodsukkeret etter måltid, ikke bare hos type 2 diabetikere, men også hos type 1 diabetes. I denne studien vil vi teste bruken av sitagliptin for å redusere blodsukkeret etter måltid i en lukket sløyfe. Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil møtes før oppstart av studien og før barn blir registrert i studien. Sikkerhetsdataene etter møtet vil bli sendt til Institutional Review Board (IRB).

Spesifikt mål: I lukket sløyfe-innstilling, å etablere en sikker og effektiv dose sitagliptin ved type 1 diabetes (T1DM) sammenlignet med placebo og dets effekter på å senke glukosenivåene etter måltid, videre for å teste effekten på insulinutnyttelse, glukagon nivåer og magetømming.

Hypotese: Sukker etter måltid vil reduseres på en doseavhengig måte på grunn av glukagonundertrykkelse når sitagliptin brukes i lukket sløyfe sammenlignet med placebo.

Studiedesign: Etter informert samtykke (og med passende samtykke fra subjektet), vil hvert forsøksperson med type 1 DM gjennomgå 4 studiebesøk: Screening, del A (placebo/insulin) og del B (sitagliptin 100 mg). En randomisert dobbeltblindet 2-perioders cross-over studieforsøk vil bli brukt for at forsøkspersonene skal delta i studien. Alle studieobjektene (18-30 år) og studiepersonalet (unntatt én person) vil bli blindet for studiedelene og de vil gjøre alle studiedelene A og B i tilfeldig rekkefølge.

Montefiore Medical Center (MMC) Undersøkelsesapotek og en av studiepersonalet (unntatt PI) vil bli avblindet til protokollen for å gjøre randomiseringstabellen, dispensere, sjekke dosen av studiemedisinen og planlegge studiebesøkene (gjort av studiepersonell). Deltakerne vil bli tatt opp til Clinical Research Center (CRC) ved to anledninger for del A og B etter screeningbesøket. Del A og B utføres med minst 2 ukers mellomrom.

Inkluderings-/eksklusjonskriterier: Personer med type 1 DM i aldersgruppen 14-35 år uten noen samtidige sykdommer bortsett fra behandlet hypotyreose vil bli rekruttert og har også en HbA1C mindre enn 8,5 %. Menstruerende kvinner må ha negativ graviditetstest. Ammende og gravide kvinner vil bli ekskludert og alle med anemi definert av hemoglobin på mindre enn 12 g/dl. Også forsøkspersoner med en historie med rusmisbruk (vurdert ved medisinsk historie og CRAAFT-spørreskjema som vil bli administrert ved screeningbesøket) vil bli ekskludert. Personen skal ikke bruke andre medisiner som påvirker blodsukkeret.

Screening: Etter å ha signert et samtykkeskjema, vil en screeningsevaluering bli utført 4-6 uker før studieregistrering i CRC. Evalueringen vil bestå av sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert høyde, vekt, vitale tegn og tanning-stadie), og blodprøver for kliniske laboratorietester: CBC (fullstendig blodtelling), leverfunksjonstester (LFT), amylase, lipase, kreatinin og HemoglobinA1C (HbA1C). Det omtrentlige volumet av tatt blod forventes å være 12 ml. CRAAFT spørreskjema vil bli administrert. Forsøkspersonene vil gjennomgå en baseline blinded open loop-evaluering ved bruk av en Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System) som er innsettingsenheten. Den har tre deler – en glukosesensor som settes inn subkutant, en sender som kobles til sensorelektroden og festes til kroppen og en mottaker som viser glukoseverdiene.

Del A: Forsøkspersonene vil bli tatt opp til Clinical Research Center (CRC) rundt 14.00 på dag 1. Vitale vil bli tatt. IV vil bli plassert og blod vil bli tatt for å måle Stat CBC, HbA1C, leverfunksjonstester, serumamylase, serumlipase og serumkreatinin. Studien vil bare fortsette hvis hemoglobinnivået er større enn 12 g/dl. Uringraviditetstest vil bli utført for alle kvinnelige forsøkspersoner før studien. Insulininfusjon gjennom den subkutane pumpen vil fortsette eller langtidsvirkende analog, novolog vil bli gitt i henhold til hjemmeregime. Forsøkspersonene vil være på det kontinuerlige glukoseovervåkingssystemet over natten til kl. 21.00 på dag 2.

BLODPRØVE OG MEDIKASJONER: Klokken 18.30 på dag 1 vil forsøkspersonene startes på den lukkede sløyfeenheten for automatisert tilførsel av insulin basert på glukosesensormålingene. Insulindosen vil være basert på pasientens vanlige forhold mellom insulin og karbohydrat. Placebo-piller vil bli gitt rundt kl. 20.00 (0 min), og deretter vil middagen bli servert som en karbohydratkonsistent diett (60 g karbohydrat). Forsøkspersonene vil være på den lukkede sløyfeenheten over natten til kl. 21.00 på dag 2. På dag 2 vil frokosten bli servert kl. 07.00 (660 min) om morgenen bestående av en boost (drikk med høyt proteininnhold) 9,6 oz, inntatt over en periode på 10-15 min. Lunsj og middag vil bli servert kl. 12.00 (960 min) og kl. 17.00 (1260 min). Omtrent kl. 18.30 vil det bli tatt baseline blodprøver før studiestart for glukose, insulin, glukagon, GLP-1, DPP-4 aktivitet og Sitagliptin. Det vil også bli tatt blod på følgende tidspunkter: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200 , 1320, 1380, 1440. Insulinpumpens basaldose (eller novolog) vil bli satt til å fortsette i henhold til hjemmeregime. Blodsukkerkonsentrasjoner vil bli målt ved sengen ved hjelp av en Analox-glukoseanalysator. Emnet vil bli utskrevet etter dette. De vil ikke bli betalt separat for transport, parkering eller barnepass. Et personnummer vil være nødvendig. Det vil bli holdt konfidensielt. For mindreårige vil erstatning bli gitt til forelderen, men den er beregnet på barnet.

En forsøksperson vil bli trukket tilbake fra å delta i studien hvis han/hun oppfyller noen av følgende betingelser: 1) utvikler en kronisk sykdom 2) utvikler anemi 3) blir gravid 4) utvikler et vekttap på mer enn 10 pounds av uspesifiserte årsaker 5 ) tap av kontakt - hvis vi ikke er i stand til å nå et studieemne (innen 2 måneder etter screening eller fullføring av den første studien) via telefon eller mail for å planlegge neste avtale. Alle studieobjekter (som trekkes fra studien) vil motta en telefonsamtale og et brev med beskjed om at de er trukket ut. Blodprøver vil bli oppbevart i 20 år fordi noen av analysene ikke er utviklet for noen av hormonanalysene. Siden det er vanskelig å utføre kliniske studier i pediatri, føler vi at det er bedre å banke blodprøver og utføre hormonanalyser etter hvert som nyere analyser blir tilgjengelige i stedet for å gjenta studien.

Del B: Vil være identisk som del A bortsett fra at Sitagliptin 100 mg vil bli administrert som en pille før middag kl. 20.00 på dag 1. I del B vil det bli tatt uringraviditetstest før besøket for alle kvinnelige forsøkspersoner. Før hver del må hemoglobinet være >12 g/dl, og en kvinnelig forsøksperson bør teste negativt for graviditet.

Behandling av hypoglykemi: Hvis blodsukkerverdiene hos en person er mindre enn 55 mg/dl, IV-glukose på 5-10 gm, eller hvis blodsukkeret er mindre enn 50 mg/dl, vil 10-15 g bli administrert for å motvirke lavt blodsukker. oppnå euglykemi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glukose skal korrigere hypoglykemi. Hvis det kreves mer enn 3-4 doser for å oppnå euglykemi, vil studien bli avsluttet og forsøkspersonene vil bli tilbudt et måltidsbrett og blodsukkerkontrollert på nytt for å sikre euglykemi. Etter fullføring av de to første studieemnene vil datasikkerhets- og overvåkingskomiteen vurdere sikkerheten til protokollen, samt medikamentdoser og justeringer av protokollen. Hvis hypoglykemi oppstår selv med redusert insulindose, vil ytterligere reduksjon i insulindose anbefales. Det totale blodprøvevolumet vil være 95 cc (1/2 kopp) for del A og B.

Statistisk analyse :

Prøvestørrelse: Data fra en tidligere studie viste at gjennomsnittlig areal under kurven (AUC) for barn med type 1 DM med insulin alene var 470 mg*time/dl. Den nåværende studien er utformet for å oppdage en 25 % forskjell i gjennomsnittlig areal under kurve (AUC) for glukose i perioden på 1670 minutter. Basert på potens på 0,8, alfa på 0,05 og korrelasjonskoeffisient på r >/= 0,5 (basert på tidligere studier) og standardavvik ekskursjonsmål AUC for glukose omtrent 0,8 mellom to studieforhold, estimerer vi en prøvestørrelse på 16 forsøkspersoner. Med en vanlig frafallsrate på 10 % lagt merke til i studiene våre, må vi rekruttere 17 personer.

Dataanalyse: Toveis variansanalyse (ANOVA) for gjentatte mål vil bli brukt for å sammenligne mellom de to studieperiodene, insulin , glukagon og glukosekonsentrasjoner over tid. Gjennomsnittlig areal under kurven (AUC) over tiden vil bli beregnet og en modifisert paret t-test vil bli brukt for post hoc analyse. Forskjeller vil bli vurdert som signifikante ved 0,05. Komparativ og beskrivende statistikk vil bli beregnet ved hjelp av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) statistisk programvare og Graph pad prisme.