在闭环中比较西他列汀与安慰剂的随机试验

理由：西格列汀已在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中进行了广泛研究。 西格列汀通过抑制酶 DPP-4（二肽基肽酶 4）的分解来增加内源性 GLP-1（胰高血糖素样肽）。 GLP-1 反过来导致胰高血糖素抑制。这种机制在改善餐后血糖方面非常有效，不仅适用于 2 型糖尿病患者，也适用于 1 型糖尿病患者。 在这项研究中，我们将在闭环设置中测试西他列汀在降低餐后血糖方面的作用。数据安全监测委员会 (DSMB) 将在研究开始前和儿童参加研究前召开会议。 会后的安全数据将提交给机构审查委员会（IRB）。

具体目标：在闭环设置中，与安慰剂相比，确定西他列汀在 1 型糖尿病 (T1DM) 中的安全有效剂量及其在降低餐后血糖水平方面的作用，进一步测试其对胰岛素利用、胰高血糖素的影响水平和胃排空。

假设：与安慰剂相比，当在闭环环境中使用西格列汀时，由于胰高血糖素抑制，餐后糖分会以剂量依赖性方式降低。

研究设计：在知情同意（并获得适当的受试者同意）后，每位患有 1 型糖尿病的受试者将进行 4 次研究访问：筛选、A 部分（安慰剂/胰岛素）和 B 部分（西他列汀 100 mg）。 随机双盲 2 期交叉研究试验将用于受试者参与研究。 所有研究对象（18-30 岁）和研究人员（一个人除外）将对研究部分不知情，他们将按随机顺序完成所有研究部分 A 和 B。

Montefiore 医疗中心 (MMC) 研究药房和一名研究人员（不包括 PI）将对随机化表、配药、检查研究药物剂量和安排研究访视（由研究人员）。 参与者将在筛选访问后两次进入临床研究中心 (CRC) 进行 A 部分和 B 部分。 A 部分和 B 部分至少间隔 2 周完成。

纳入/排除标准：将招募 14-35 岁年龄组的 1 型 DM 受试者，除治疗的甲状腺功能减退症外没有任何伴随疾病，并且 HbA1C 也低于 8.5%。 经期妇女的妊娠试验必须呈阴性。 哺乳期妇女和孕妇将被排除在外，任何患有血红蛋白低于 12 gm/dl 定义的贫血的人都将被排除在外。 此外，具有药物滥用史的受试者（通过病史和 CRAAFT 问卷评估，将在筛选访问时进行评估）将被排除在外。 受试者不应服用任何其他影响血糖的药物。

筛选：签署同意书后，将在 CRC 研究注册前 4-6 周进行筛选评估。 评估将包括病史、体格检查（包括身高、体重、生命体征和晒黑分期），以及用于临床实验室检测的血样：CBC（全血细胞计数）、肝功能检测（LFT）、淀粉酶、脂肪酶、肌酐和血红蛋白 A1C (HbA1C)。 预计大约抽取的血液量为 12 毫升。 将管理 CRAAFT 问卷。 受试者将使用作为插入设备的 Medtronic CGM iPro 2（连续葡萄糖监测系统）进行基线盲法开环评估。 它由三部分组成 - 一个插入皮下的葡萄糖传感器，一个连接到传感器电极并附着在身体上的发射器，以及一个显示葡萄糖值的接收器。

A 部分：受试者将在第 1 天下午 2 点左右入住临床研究中心 (CRC)。 将采集生命体征。 将放置 IV 并抽血以测量 Stat CBC、HbA1C、肝功能测试、血清淀粉酶、血清脂肪酶和血清肌酐。 只有当他们的血红蛋白大于 12 gm/dl 时，研究才会继续。 在研究之前，将对所有女性受试者进行尿液妊娠试验。 通过皮下泵的胰岛素输注将继续或长效类似物，将按照家庭方案给予 novolog。 受试者将在连续血糖监测系统上过夜，直到第 2 天晚上 9 点。

血液采样和药物治疗：在第 1 天下午 6 点 30 分，受试者将开始使用闭环装置，以根据葡萄糖传感器测量值自动输送胰岛素。 胰岛素剂量将基于患者通常的胰岛素与碳水化合物的比例。 将在晚上 8 点（0 分钟）左右给予安慰剂药丸，然后晚餐将作为碳水化合物一致饮食（60 克碳水化合物）提供。 受试者将在闭环设备上过夜，直到第 2 天晚上 9 点。第 2 天早上 7 点（660 分钟）供应早餐，包括 9.6 盎司的增强（高蛋白饮料），在一段时间内食用10-15 分钟。 午餐和晚餐将在中午 12 点（960 分钟）和下午 5 点（1260 分钟）供应。 在开始研究葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、DPP-4 活性和西格列汀之前，将在大约下午 6:30 抽取基线血样。 此外，将在以下时间点抽血：0、60、120、240、360、480、540、600、660、720、780、840、900、960、1020、1080、1140、1200、1260 , 1320, 1380, 1440。 胰岛素泵基础率（或 novolog）将按照家庭方案继续设置。 将使用 Analox 葡萄糖分析仪在床边测量血糖浓度。 对象将在这之后出院。 他们不会单独支付交通费、停车费或托儿费。 将需要一个社会安全号码。 它将被保密。 对于未成年人，补偿将给予父母，但它是为孩子准备的。

如果受试者符合以下任何条件，他/她将退出研究：1) 患有慢性疾病 2) 患有贫血 3) 怀孕 4) 由于不明原因体重减轻超过 10 磅 5 ) 失去联系 - 如果我们无法通过电话或邮件联系到研究对象（在筛选或完成第一项研究后的 2 个月内）以安排下一次预约。 所有研究对象（从研究中退出）将收到电话和一封通知他们已退出的信件。 血液样本将保存 20 年，因为一些化验方法尚未开发用于某些激素分析。 由于很难在儿科中进行临床研究，我们认为最好将血液样本储存起来并在更新的检测可用时进行激素分析，而不是重复研究。

B 部分：将与 A 部分相同，除了西他列汀 100 mg 将在第 1 天晚上 8 点晚餐前作为药丸给药。 在 B 部分，将在所有女性受试者就诊前进行尿液妊娠试验。 在每个部分之前，血红蛋白必须 >12 g/dl，并且女性受试者的妊娠测试应为阴性。

低血糖的治疗：如果受试者的血糖值低于 55 mg/dl，IV 葡萄糖为 5-10gm，或者如果血糖低于 50 mg/dl，将给予 10-15 g 以对抗低血糖达到正常血糖 (90-130 mg/dl)。 1-2 剂静脉注射葡萄糖可纠正低血糖。 如果需要超过 3-4 次剂量才能达到正常血糖，则将终止研究并向受试者提供餐盘并重新检查血糖以确保血糖正常。 在前 2 名研究对象完成后，数据安全和监测委员会将评估方案的安全性，以及药物剂量和对方案的调整。 如果即使减少胰岛素剂量仍发生低血糖，建议进一步减少胰岛素剂量。 A 部分和 B 部分的总抽血体积为 95 cc（1/2 杯）。

统计分析 ：

样本量：早期试验的数据确定，仅使用胰岛素的 1 型 DM 儿童的平均曲线下面积 (AUC) 为 470 mg*hr/dl。 目前的试验旨在检测 1670 分钟内葡萄糖平均曲线下面积 (AUC) 的 25% 差异。 基于 0.8 的功效、0.05 的 alpha 和 r >/= 0.5 的相关系数（基于之前的研究）以及两个研究条件之间葡萄糖的标准偏差偏移量度 AUC 约为 0.8，我们估计样本量为 16 名受试者。 在我们的研究中注意到通常 10% 的辍学率，我们需要招募 17 名受试者。

数据分析：将使用重复测量的双向方差分析 (ANOVA) 来比较两个研究期间的胰岛素、胰高血糖素和葡萄糖浓度随时间的变化。 随时间变化的平均曲线下面积 (AUC) 将被计算，并且修改后的配对 t 检验将用于事后分析。差异将被视为在 0.05 时显着。 将使用 SPSS（社会科学统计软件包）统计软件和 Graph pad prism 计算比较和描述统计数据。