Randomiserad studie som jämför sitagliptin med placebo i sluten slinga

Motivering: Sitagliptin har studerats omfattande hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM). Sitagliptin ökar endogent GLP-1 (glukagonliknande peptid) genom att hämma nedbrytningen av ett enzym DPP-4 (Dipeptidyl Peptidas 4). GLP-1 resulterar i sin tur i glukagonundertryckning. Denna mekanism är mycket effektiv för att förbättra blodsockret efter måltid, inte bara hos typ 2-diabetiker utan även hos typ 1-diabetes. I denna studie kommer vi att testa användningen av sitagliptin för att minska blodsockret efter måltid i en sluten loop. Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att sammanträda innan studien påbörjas och innan barn registreras i studien. Säkerhetsdata efter mötet kommer att lämnas till Institutional Review Board (IRB).

Specifikt mål: I sluten kretsmiljö, att fastställa en säker och effektiv dos av sitagliptin vid typ 1-diabetes (T1DM) jämfört med placebo och dess effekter på att sänka glukosnivåerna efter måltid, vidare för att testa dess effekter på insulinanvändning, glukagon nivåer och magtömning.

Hypotes: Socker efter måltid kommer att minska på ett dosberoende sätt på grund av glukagonundertryckning när sitagliptin används i en sluten slinga jämfört med placebo.

Studiedesign: Efter informerat samtycke (och med lämpligt samtycke från försökspersonen) kommer varje försöksperson med typ 1 DM att genomgå 4 studiebesök: screening, del A (placebo/insulin) och del B (sitagliptin 100 mg). En randomiserad dubbelblind 2-periods korsningsstudie kommer att användas för försökspersonerna att delta i studien. Alla försökspersoner (18-30 år) och studiepersonalen (utom en person) kommer att bli blinda för studiedelarna och de kommer att göra alla studiedelarna A och B i slumpmässig ordning.

Montefiore Medical Center (MMC) Utredningsapotek och en av studiepersonalen (exklusive PI) kommer att avblindas till protokollet för att göra randomiseringstabellen, dispensera, kontrollera dosen av studiemedicin och schemalägga studiebesöken (gjorda av studiepersonal). Deltagarna kommer att antas till Clinical Research Center (CRC) vid två tillfällen för delarna A och B efter screeningbesöket. Delarna A och B görs med minst 2 veckors mellanrum.

Inklusions-/uteslutningskriterier: Försökspersoner med typ 1 DM i åldersgruppen 14-35 år utan några samtidiga sjukdomar förutom behandlad hypotyreos kommer att rekryteras och har även ett HbA1C lägre än 8,5 %. Menstruerande kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest. Ammande och gravida kvinnor kommer att uteslutas och alla med anemi definierad av hemoglobin på mindre än 12 gm/dl. Dessutom kommer försökspersoner med en historia av drogmissbruk (utvärderad med medicinsk historia och CRAAFT-frågeformulär som kommer att administreras vid screeningbesöket) att exkluderas. Försökspersonen ska inte ta någon annan medicin som påverkar blodsockret.

Screening: Efter att ha undertecknat ett samtyckesformulär kommer en screeningsutvärdering att utföras 4-6 veckor före studieregistrering i CRC. Utvärderingen kommer att bestå av sjukdomshistoria, fysisk undersökning (inklusive längd, vikt, vitala tecken och garvarstadium), och blodprover för kliniska laboratorietester: CBC (fullständigt blodvärde), leverfunktionstester (LFT), amylas, lipas, kreatinin och hemoglobinA1C (HbA1C). Den ungefärliga volymen blod som tas upp förväntas vara 12 ml. CRAAFT frågeformulär kommer att administreras. Försökspersonerna kommer att genomgå en baslinje-blindad öppen loop-utvärdering med hjälp av en Medtronic CGM iPro 2 (Continuous Glucose Monitoring System) som är insättningsanordningen. Den har tre delar - en glukossensor som sätts in subkutant, en sändare som ansluter till sensorelektroden och fästs på kroppen och en mottagare som visar glukosvärdena.

Del A: Försökspersonerna kommer att antas till Clinical Research Center (CRC) runt 14.00 dag 1. Vitals kommer att tas. IV kommer att placeras och blod kommer att tas för att mäta Stat CBC, HbA1C, leverfunktionstester, serumamylas, serumlipas och serumkreatinin. Studien kommer att fortsätta endast om deras hemoglobin är större än 12 gm/dl. Uringraviditetstest kommer att göras för alla kvinnliga försökspersoner innan studien. Insulininfusion genom den subkutana pumpen kommer att fortsätta eller långverkande analog, novolog kommer att ges enligt hemregimen. Försökspersonerna kommer att vara på det kontinuerliga glukosövervakningssystemet över natten till kl. 21.00 dag 2.

BLODPROVTAGNING OCH MEDICINATIONER: Klockan 18.30 dag 1 kommer försökspersonerna att startas på den slutna kretsen för automatisk leverans av insulin baserat på glukossensormätningarna. Insulindosen kommer att baseras på patientens vanliga förhållande mellan insulin och kolhydrater. Placebo-piller kommer att ges runt 20.00 (0 min) och sedan serveras middagen som en kolhydratkonsekvent diet (60 gram kolhydrater). Försökspersonerna kommer att vara på enheten med sluten slinga över natten till kl. 21.00 dag 2. Dag 2 serveras frukost kl. 07.00 (660 min) på morgonen bestående av en boost (dryck med hög proteinhalt) 9,6 oz, konsumerad under en period på 10-15 min. Lunch och middag serveras kl. 12.00 (960 min) och kl. 17.00 (1260 min). Cirka kl. 18.30 kommer baslinjeblodprov att tas innan studiestart för glukos, insulin, glukagon, GLP-1, DPP-4-aktivitet och Sitagliptin. Dessutom kommer det att tas blod vid följande tidpunkter: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1200, 1240 , 1320, 1380, 1440. Insulinpumpens basaldos (eller novolog) kommer att ställas in för att fortsätta enligt hemregimen. Blodsockerkoncentrationer kommer att mätas vid sängkanten med en Analox glukosanalysator. Ämnet kommer att skrivas ut efter detta. De kommer inte att betalas separat för transport, parkering eller barnomsorg. Ett personnummer kommer att krävas. Det kommer att hållas konfidentiellt. För minderåriga ges ersättning till föräldern, men den är avsedd för barnet.

En försöksperson kommer att dras tillbaka från att delta i studien om han/hon uppfyller något av följande villkor: 1) utvecklar en kronisk sjukdom 2) utvecklar anemi 3) blir gravid 4) utvecklar en viktminskning på mer än 10 pund av ospecificerade skäl 5 ) förlust av kontakt - om vi inte kan nå ett studieämne (inom 2 månader efter screening eller slutförande av den första studien) via telefon eller mail för att boka nästa möte. Alla försökspersoner (som dras ur studien) kommer att få ett telefonsamtal och ett brev som meddelar dem att de har dragits tillbaka. Blodprover kommer att bevaras i 20 år eftersom vissa av analyserna inte har utvecklats för vissa av hormonanalyserna. Eftersom det är svårt att utföra kliniska studier inom pediatrik, anser vi att det är bättre att ta blodprov och utföra hormonanalyser när nyare analyser blir tillgängliga istället för att upprepa studien.

Del B: Kommer att vara identisk som del A förutom att Sitagliptin 100 mg kommer att administreras som ett piller före middagen kl. 20.00 dag 1. I del B kommer uringraviditetstest att göras före besöket för alla kvinnliga försökspersoner. Före varje del måste hemoglobinet vara >12 g/dl och en kvinnlig försöksperson ska testa negativt för graviditet.

Behandling av hypoglykemi: Om blodsockervärdena hos en patient är lägre än 55 mg/dl, IV glukos på 5-10 gm, eller om blodsocker under 50 mg/dl, kommer 10-15 g att administreras för att motverka lågt blodsocker. uppnå euglykemi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glukos bör korrigera hypoglykemi. Om mer än 3-4 doser krävs för att uppnå euglykemi, kommer studien att avslutas och försökspersonerna kommer att erbjudas en måltidsbricka och blodsockerkontrolleras på nytt för att säkerställa euglykemi. Efter slutförandet av de två första försökspersonerna kommer datasäkerhets- och övervakningskommittén att bedöma säkerheten för protokollet, liksom läkemedelsdoser och justeringar av protokollet kommer att göras. Om hypoglykemi inträffar även med reducerad insulindos, kommer ytterligare minskning av insulindosen att rekommenderas. Den totala blodvolymen kommer att vara 95 cc (1/2 kopp) för del A och B.

Statistisk analys :

Provstorlek: Data från en tidigare studie fastställde att medelarean under kurvan (AUC) för barn med typ 1 DM med enbart insulin var 470 mg*h/dl. Den aktuella studien är utformad för att detektera en skillnad på 25 % i genomsnittlig area under kurva (AUC) för glukos under 1670 min. Baserat på kraften 0,8, alfa på 0,05 och korrelationskoefficienten r >/= 0,5 (baserat på tidigare studier) och standardavvikelsens exkursionsmått AUC för glukos cirka 0,8 mellan två studieförhållanden, uppskattar vi en provstorlek på 16 försökspersoner. Med en vanlig avhopp på 10 % i våra studier skulle vi behöva rekrytera 17 försökspersoner.

Dataanalys: Tvåvägsvariansanalys (ANOVA) för upprepade mätningar kommer att användas för att jämföra mellan de två studieperioderna, insulin-, glukagon- och glukoskoncentrationer över tid. Medelarea under kurvan (AUC) över tiden kommer att beräknas och ett modifierat parat t-test kommer att användas för post hoc-analys. Skillnader kommer att anses vara signifikanta vid 0,05. Jämförande och beskrivande statistik kommer att beräknas med hjälp av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) statistisk programvara och Graph pad prisma.