Рандомизированное исследование, сравнивающее ситаглиптин с плацебо в замкнутом цикле

Обоснование. Ситаглиптин широко изучался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Ситаглиптин увеличивает эндогенный ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид) за счет ингибирования расщепления фермента ДПП-4 (дипептидилпептидаза 4). GLP-1, в свою очередь, приводит к подавлению глюкагона. Этот механизм очень эффективен для повышения уровня сахара в крови после еды не только у диабетиков 2-го типа, но и у диабетиков 1-го типа. В этом исследовании мы проверим использование ситаглиптина для снижения уровня сахара в крови после еды в условиях замкнутого цикла. Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) соберется до начала исследования и до того, как дети будут включены в исследование. Данные по безопасности после встречи будут представлены в Институциональный контрольный совет (IRB).

Конкретная цель: в условиях замкнутого цикла установить безопасную и эффективную дозу ситаглиптина при диабете 1 типа (СД1) по сравнению с плацебо и его влияние на снижение уровня глюкозы после еды. Дальнейшее тестирование его влияния на использование инсулина, глюкагона уровней и опорожнения желудка.

Гипотеза: сахар после еды будет снижаться дозозависимым образом из-за подавления глюкагона, когда ситаглиптин используется в условиях замкнутого цикла по сравнению с плацебо.

Дизайн исследования: после получения информированного согласия (и при соответствующем согласии субъекта) каждый субъект с СД типа 1 пройдет 4 визита в рамках исследования: скрининг, часть A (плацебо/инсулин) и часть B (ситаглиптин 100 мг). Для субъектов, участвующих в исследовании, будет использовано рандомизированное двойное слепое 2-периодное перекрестное исследование. Все испытуемые (в возрасте 18-30 лет) и исследовательский персонал (кроме одного человека) не будут знать части исследования, и они будут выполнять все части исследования A и B в случайном порядке.

Медицинский центр Монтефиоре (MMC) Исследовательская аптека и один из сотрудников исследования (за исключением PI) не будут ослеплены протоколом для составления таблицы рандомизации, выдачи, проверки дозы исследуемого препарата и планирования визитов в рамках исследования (выполняется сотрудник учебного заведения). Участники будут допущены в Центр клинических исследований (CRC) дважды для частей A и B после визита для скрининга. Части A и B выполняются с интервалом не менее 2 недель.

Критерии включения/исключения: будут набраны субъекты с СД 1 типа в возрастной группе 14-35 лет без каких-либо сопутствующих заболеваний, за исключением леченного гипотиреоза, а также имеющие HbA1C менее 8,5 %. Менструирующие женщины должны иметь отрицательный тест на беременность. Будут исключены кормящие и беременные женщины, а также лица с анемией, определяемой гемоглобином менее 12 г/дл. Кроме того, будут исключены субъекты с историей злоупотребления психоактивными веществами (оценивается по истории болезни и опроснику CRAAFT, который будет проводиться во время скринингового визита). Субъект не должен принимать какие-либо другие лекарства, влияющие на уровень сахара в крови.

Скрининг: после подписания формы согласия будет проведена скрининговая оценка за 4-6 недель до включения в исследование в CRC. Оценка будет состоять из истории болезни, медицинского осмотра (включая рост, вес, жизненные показатели и стадию загара) и образцов крови для клинических лабораторных анализов: общий анализ крови, тесты функции печени (LFT), амилаза, липаза, креатинин и гемоглобин A1C (HbA1C). Ожидается, что приблизительный объем взятой крови составит 12 мл. Будет проведена анкета КРААФТ. Субъекты будут проходить базовую слепую оценку с открытым циклом с использованием Medtronic CGM iPro 2 (система непрерывного мониторинга уровня глюкозы), которая является устройством для введения. Он состоит из трех частей: сенсора глюкозы, который вводится подкожно, передатчика, который соединяется с сенсорным электродом и прикрепляется к телу, и приемника, который отображает значения глюкозы.

Часть A: Субъекты будут допущены в Центр клинических исследований (CRC) около 14:00 в первый день. Будут взяты жизненно важные органы. Будет помещена капельница, и будет взята кровь для измерения Stat CBC, HbA1C, функциональных тестов печени, амилазы сыворотки, липазы сыворотки и креатинина сыворотки. Исследование будет продолжено только в том случае, если их гемоглобин превышает 12 г/дл. Тест мочи на беременность будет проводиться для всех женщин перед исследованием. Будет продолжена инфузия инсулина через подкожную помпу или аналог пролонгированного действия, новолог будет вводиться по домашней схеме. Субъекты будут находиться на системе непрерывного мониторинга уровня глюкозы в течение ночи до 9 часов вечера второго дня.

ЗАБОР КРОВИ И ЛЕКАРСТВА: В 18:30 в день 1 испытуемые будут подключены к устройству замкнутого цикла для автоматической доставки инсулина на основе измерений датчика глюкозы. Доза инсулина будет основываться на обычном для пациента соотношении инсулина и углеводов. Таблетку плацебо дадут около 20:00 (0 минут), а затем ужин будет подан в виде диеты с постоянным содержанием углеводов (60 г углеводов). Субъекты будут находиться на устройстве с замкнутым контуром в течение ночи до 21:00 второго дня. Во второй день завтрак будет подаваться в 7:00 (660 минут) утра, состоящий из бустера (напитка с высоким содержанием белка) 9,6 унции, употребленного в течение периода. 10-15 мин. Обед и ужин будут подаваться в 12:00 (9:60 мин) и 17:00 (12:60 мин). Приблизительно в 18:30 перед началом исследования будут взяты базовые образцы крови на глюкозу, инсулин, глюкагон, активность GLP-1, DPP-4 и ситаглиптин. Также будут проводиться заборы крови в следующие моменты времени: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260. , 1320, 1380, 1440. Базальная скорость инсулиновой помпы (или новолога) будет установлена ​​в соответствии с домашним режимом. Концентрация глюкозы в крови будет измеряться у постели больного с помощью анализатора глюкозы Analox. После этого субъект будет выписан. Им не будут платить отдельно за транспорт, парковку или уход за ребенком. Потребуется номер социального страхования. Это будет конфиденциально. Для несовершеннолетних компенсация будет выдана родителю, но предназначена она для ребенка.

Субъект будет исключен из участия в исследовании, если он/она соответствует любому из следующих условий: 1) развивается хроническое заболевание 2) развивается анемия 3) беременность 4) потеря веса более 10 фунтов по неустановленным причинам 5 ) потеря контакта — если мы не можем связаться с субъектом исследования (в течение 2 месяцев после скрининга или завершения первого исследования) по телефону или по почте, чтобы назначить следующую встречу. Все субъекты исследования (которые исключены из исследования) получат телефонный звонок и письмо с уведомлением о том, что они были исключены из исследования. Образцы крови будут храниться в течение 20 лет, потому что некоторые тесты не были разработаны для анализа некоторых гормонов. Поскольку клинические исследования в педиатрии проводить сложно, мы считаем, что лучше хранить образцы крови и проводить гормональные анализы по мере появления новых анализов, чем повторять исследование.

Часть B: будет идентична части A, за исключением того, что ситаглиптин 100 мг будет приниматься в виде таблетки перед ужином в 20:00 в день 1. В Части B тест на беременность по моче проводится перед посещением для всех субъектов женского пола. Перед каждой частью гемоглобин должен быть >12 г/дл, а тест на беременность у женщины должен быть отрицательным.

Лечение гипогликемии: если уровень глюкозы в крови у субъекта составляет менее 55 мг/дл, внутривенное введение глюкозы составляет 5–10 г, или если уровень глюкозы в крови менее 50 мг/дл, 10–15 г будет вводиться для борьбы с низким уровнем глюкозы в крови. достичь эугликемии (90-130 мг/дл). 1-2 дозы внутривенного введения глюкозы должны корригировать гипогликемию. Если для достижения эугликемии требуется более 3-4 доз, исследование будет прекращено, и субъектам будет предложен поднос с едой, а уровень сахара в крови будет повторно проверен для обеспечения эугликемии. После завершения первых 2 субъектов исследования комитет по безопасности и мониторингу данных оценит безопасность протокола, а также дозы препаратов и корректировки протокола. Если гипогликемия возникает даже при уменьшенной дозе инсулина, рекомендуется дальнейшее снижение дозы инсулина. Общий объем забора крови будет составлять 95 мл (1/2 стакана) для частей А и В.

Статистический анализ :

Размер выборки: данные более раннего исследования показали, что средняя площадь под кривой (AUC) для детей с СД 1 типа при применении только инсулина составляла 470 мг*ч/дл. Текущее исследование предназначено для выявления 25-процентной разницы в средней площади под кривой (AUC) для глюкозы в течение 1670-минутного периода. Основываясь на мощности 0,8, альфа 0,05 и коэффициенте корреляции r >/= 0,5 (на основе предыдущих исследований) и стандартном отклонении измерения AUC для глюкозы примерно 0,8 между двумя условиями исследования, мы оцениваем размер выборки из 16 субъектов. При обычном уровне отсева 10%, отмеченном в наших исследованиях, нам нужно было бы набрать 17 субъектов.

Анализ данных: Двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA) для повторных измерений будет использоваться для сравнения двух периодов исследования, концентрации инсулина, глюкагона и глюкозы с течением времени. Будет рассчитана средняя площадь под кривой (AUC) с течением времени, и для постфактум-анализа будет использован модифицированный парный t-критерий. Различия будут считаться значимыми при 0,05. Сравнительная и описательная статистика будет рассчитываться с использованием статистического программного обеспечения SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) и графического планшета prism.